晚期或復發子宮頸癌治療進展

吳星嬈　鄭潔　葉嵐　艾毅欽

【摘要】晚期或復發子宮頸癌是臨床治療的難點，盡管化療是公認的標準治療，但患者的長期生存沒有明顯提高，隨著分子靶向治療的研究深入，為這一類患者帶來了一絲曙光，在這篇綜述中，我們總結了化療及分子靶向治療的最新進展，希望對臨床有所幫助。

【關鍵詞】晚期或復發子宮頸癌；化療；分子靶向

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2016）04-0021-01

早期或局部進展期宮頸癌可通過根治性手術、放化療或兩者聯合等綜合治療方式治愈，但對于以鉑類為基礎的放化療后復發或轉移的晚期宮頸癌患者，則一直選擇甚少，5年生存率IVA期16%，IVB期15%【1】。在這篇綜述中，我們總結了化療和分子靶向治療的臨床運用進展。

（一）聯合化療：常見為順鉑與其他藥物的組合，包括異環磷酰胺、紫杉醇等。在這一節中，我們總結了GOG和日本臨床腫瘤學組（JCOG）的III期臨床實驗【2】。

GOG169 ：GOG169III期研究了在264例符合條件的患者中，134例接受順鉑單藥治療，130例接受順鉑/紫杉醇聯合化療。單藥順鉑組ORR為19%（6%CR，13%PR）；順鉑/紫杉醇組ORR為36%（15%CR，21% PR）（P = 0.002）。中位PFS順鉑組為2.8個月，順鉑/紫杉醇組為4.8個月，（P<0.001）。中位總生存沒有區別，（8.8比9.7個月）。結論是順鉑/紫杉醇優于順鉑單獨化療。

GOG179：比較了順鉑單藥與順鉑/拓撲替康兩組療效，ORR順鉑組為27%，順鉑/拓撲替康組為13%，P=0.004；OS聯合用藥與單藥相比（9.4vs6.5個月，P=0.017），這是第一個隨機III期試驗證明聯合化療的生存優勢。

JCOG0505：對于腎功能不全的病人，JCOG0505進行了一項隨機III期研究，評價卡鉑/紫杉醇和順鉑/紫杉醇臨床效果。在246例可評價患者中，ORR卡鉑/紫杉醇是62%，順鉑/紫杉醇是60%。中位OS和PFS卡鉑/紫杉醇是17.5和6.2月；順鉑/紫杉醇是18.3和6.9月。療效相當，卡鉑/紫杉醇在骨髓抑制、腎功能損傷和惡心嘔吐等方面要比順鉑毒性更低。有趣的是對于之前未接受過鉑類治療的117例患者，順鉑/紫杉醇的OS要比卡鉑/紫杉醇的好：23.2vs13.0個月。（HR =1.57；95%CI，1.06–2.32）。

（三）分子靶向治療【3】

盡管和其它腫瘤治療相比，靶向治療的臨床試驗很少，然而，貝伐單抗的臨床實驗為抗血管生成治療在子宮頸癌中的運用提供了新的思路。在本節中，我們總結了幾個與子宮頸癌活化途徑相關的分子靶向藥物，如血管內皮生長因子，表皮生長因子受體（EGFR）和哺乳動物靶蛋白雷帕霉素（mTOR）。

1 VEGF通路

VEGF是目前所知的最強的直接作用于血管內皮細胞的生長因子。宮頸癌是血管生成豐富的腫瘤，由于人乳頭瘤病毒感染和持續缺氧，導致VEGF增加。而血管內皮生長因子的過表達與腫瘤進展和預后差相關。目前已有一些針對VEGF通路的靶向治療藥物被開發，包括抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗及小分子VEGFR-酪氨酸激酶抑制劑如帕唑帕尼。

1.1貝伐單抗（Bevacizumab， Avastin）

貝伐單抗是一種人源化單克隆抗體IgG1，通過拮抗VEGF-A發揮作用，其為FDA第一個批準用于治療晚期結直腸癌、非小細胞肺癌及腎癌的抗血管生成藥物。一項國際Ⅲ期臨床試驗（GOG240）研究了順鉑聯合紫杉醇+/-貝伐單抗與拓撲替康聯合紫杉醇+/-貝伐單抗用于復發性、難治性或轉移性宮頸癌的療效及毒性反應。研究納入患者452例，結果顯示，拓撲替康聯合紫杉醇治療與順鉑聯合紫杉醇治療相比，發生腫瘤進展的風險更高，但OS類似?；熉摵县惙慰怪委熍c單純化療相比能延長OS3.7個月（17.0個月vs 13.3個月，P=0.004）及無進展生存期（8.2個月vs5.9個月），并能獲得更高的緩解率（48%vs36%，P=0.008）。GOG240被認為是里程碑式的實驗，NCCN指南也推薦貝伐單抗聯合順鉑、紫杉醇為復發或轉移性宮頸癌患者的一線治療方案。

1.2抗VEGF酪氨酸激酶抑制劑

一項Ⅱ期臨床試驗比較了帕唑帕尼單藥及拉帕替尼單藥以及兩藥聯合在ⅣB期耐藥性或復發性宮頸癌中作為二線或以上的治療效果。228例患者納入研究，研究結果顯示：帕唑帕尼組（n=74）較拉帕替尼組（n=78）獲得較長的中位PFS（18.1周vs17.1周，P<0.05），帕唑帕尼組中位OS49.7周，拉帕替尼組44.1周，但兩者之間差異無統計學意義。主要的3-4級不良反應為腹瀉，其中帕唑帕尼組發生率11%，拉帕替尼組13%，聯合治療組20%。由此可見，帕唑帕尼在晚期或復發性宮頸癌中具有較好的生物學活性和較低的毒性。

2 EGFR途徑

吉非替尼用于晚期宮頸癌：一個多中心II期臨床試驗評估了吉非替尼用于子宮頸癌臨床治療的結果。28例復發宮頸癌，吉非替尼500mg/天治療。6例（20%）的患者出現SD的時間為111.5天，中位進展時間是37天，中位OS為107天。吉非替尼的耐受性良好，最常見的藥物相關的不良事件是皮膚和胃腸道反應。20%的SD值得我們進一步研究。

3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）

mTOR是磷脂酸肌醇（PI3K）/AKT信號通路中的絲/蘇氨酸蛋白激酶，在調節腫瘤細胞生長、代謝、細胞周期及增殖等方面起重要作用。研究表明，通過阻斷mTOR信號通路可以促進宮頸癌細胞的凋亡。一項Ⅱ期臨床試驗正在研究西羅莫司單藥治療在無法手術切除的局部晚期或轉移性宮頸癌中的療效及安全性。西羅莫司25mg靜注注射，在每周一次，4周為一療程?？稍u價的37例患者中33例有反應。1例患者達到了PR（3.0%），19例達到SD（57.6%），中位PFS為3.52個月（95%CI，1.81-4.70）。這一結果可以和貝伐單抗媲美。結論是單藥西羅莫司在大約2/3的宮頸癌患者表現出SD。

結論

順鉑被視為治療復發宮頸癌的標準治療，GOG204紫杉醇/順鉑的結果被認為是目前宮頸癌患者推薦方案。另外，JCOG0505表明，之前沒有鉑類治療的患者，順鉑/紫杉醇似乎是優于卡鉑/紫杉醇；卡鉑/紫杉醇可能成為病情反復患者的選擇。GOG240結果揭示分子靶向治療的有效性。

參考文獻：

[1]KrishnansuS.Tewari，Michael W. Sill， Harry J.Long III，etal.Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer[J].NEnglJMed. 2014 Feb 20； 370（8）： 734–743.

[2]Naotake Tsuda1，Hidemichi Watari2 ， Kimio Ushijima1 Chemotherapy and molecular targeting therapy for recurrent cervical cancer，Chin J Cancer Res 2016；28（2）：241-253

[3]楊莉.宮頸癌分子靶向治療的研究進展.中國癌癥雜志.2015，25（1）73-80.