抗結核藥致肝損害的研究進展

聶海彪

【摘要】臨床上對于結核病多采用藥物治療方法，但是在治療過程中，抗結核藥物容易造成肝損害，一方面影響到結核病的繼續治療，另一方面則影響到患者的健康生活，因而了解抗結核藥物致肝損害的研究對于做好早期預防具有重要意義。本文主要探討的是抗結核藥致肝損害的研究進展，全文在具體分析過程中，首先簡單的介紹了抗結核藥致肝損害的發病機制，同時分析了抗結核藥致肝損害的高危因素，其次分析了抗結核藥致肝損害與免疫機制的異質性，最后分析了抗結核藥致肝損害與非免疫機制的異質性，并對全文進行小結。

【關鍵詞】抗結核藥；肝損害；研究進展

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2016）04-0012-02

結核病屬于一種嚴重的傳染性疾病，很容易引起患者中樞神經系統、腦部、泌尿系統等部位的感染，嚴重的可造成患者死亡，對于結核病藥物治療是主要方法，但是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等藥物在治療結核病過程中，患者出現的肝損害發病率較高，這在一定程度上使得人們對于抗結核藥致肝損害高度重視，本文結合相關文獻報道就抗結核藥致肝損害的研究進展分析如下：

1 抗結核藥致肝損害的發病機制

近年來，眾多學者對抗結核藥物致肝損害進行了較多的研究，在抗結核藥物致肝損害中的發病機制方面主要存在著兩種機制，分別是免疫機制以及非免疫機制，其中免疫機制認為常用的抗結核藥物可造成患者體內組胺的積累，在達到一定程度后會引起Ⅰ型變態反應，還有學者研究后顯示這些藥物可以形成半抗原免疫復合物，這些復合物可引起Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的變態反應，進而造成了肝損害，而在非免疫機制方面主要是常用藥物在肝內發生了三相反應，而遺傳因素、飲食習慣、生理狀態等均可影響到三相反應中的任何一相，任何一相發生變化后都會影響到整個三相反應，進而造成了代謝產物的大量積累，造成藥物的毒性增強，造成了肝臟損害。在這兩種不同的發病機制中，非免疫機制方面的研究較多[1]。

2 抗結核藥致肝損害的高危因素分析

掌握抗結核藥致肝損害的高危因素對于抗結核藥致肝損傷的預防有著重要影響。在高危因素方面的研究較多，當前公認的抗結核藥致肝損害的高危因素較多，在抗結核藥致肝損害方面，女性患者多于男性患者、高齡患者多于低齡患者、出現人類免疫缺陷病毒感染的多于非人類免疫缺陷病毒感染患者，除此之外，患者本身的肝臟疾病、長期大量飲酒、聯合用藥等均屬于抗結核藥致肝損害的高危因素，如果患者本身就存在有脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病，那么患者服用抗結核藥物后發生肝損害的可能性更大，在掌握抗結核藥致肝損害的高危因素后，可對其中的可控因素實施控制，從而減少患者服用藥物后出現肝損害的可能性[2]。

3 抗結核藥致肝損害與免疫機制的異質性分析

雖然抗結核藥物屬于小分子物質，患者在服用后不會直接導致免疫反應，但是藥物作為半抗原和代謝酶結合之后可直接激活免疫系統，造成免疫反應，免疫反應中有多種因子的存在，這些因子會繼續增加炎性細胞的數量，產生的炎性因子可直接對肝竇細胞、Kupffer細胞以及儲脂細胞產生作用，進而造成了組織的纖維化、局部循環障礙以及肉芽腫等。在免疫機制中主要有以下幾種：

3.1 Kupffer細胞相關肝損害

免疫反應發生過程中需要細胞因子、活性脂質、炎癥介質以及其它中間產物的參與，而且這些物質也是發生免疫反應必須的。許多學者研究后顯示，Kupffer細胞（KC）可以在內源性物質或者是外源性物質作用下被激活，激活后可以釋放出上述免疫反應所需的物質，當這些物質量達到一定程度后，可對細胞以及組織產生影響，使其出現損害甚至壞死。KC細胞在激活過程中髓樣分化蛋白（MD2）、Toll受體4（TLR4）均作為內源性物質或者外源性物質的媒介，從而發生免疫反應，也就是說上述的媒介物質中，任務一項物質的異質性都會直接影響到KC細胞的激活，同時這些物質也是造成肝損害的重要因素，當這些物質在患者體內的含量超過一定程度后會逐步的造成肝損害[3]。

3.2 和過氧化酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α） 相關的肝損傷

部分學者研究后顯示PPAR-α在人體內發揮著重要作用，該物質可以調節脂肪、細胞分化、免疫功能以及炎癥反應的功能，許多肝臟疾病的發生均與PPAR-α有一定關系，有學者研究后顯示，PPAR-α正常表達受到抑制或者是出現了缺失對于酒精性肝損傷具有重要影響，表達率較低的PPAR-α能夠減弱對NF-kB的抑制，甚至直接不產生抑制作用，在這種情況下，NF-kB的活性增強，多種炎性細胞因子的表達量將會增加，大量的炎性細胞因子會造成肝臟的損害。

4 抗結核藥致肝損害與非免疫機制的異質性

抗結核藥物致肝損害與非免疫機制方面的研究較多，同時得出的研究結論也較多，主要的有以下幾種：

4.1 與Ⅰ相代謝酶P450-2E1相關的肝損害

Ⅰ相代謝酶P450-2E1屬于以一種可以增加毒性的同工酶，由于其可增加毒性，因而在化學物質致癌變以及藥物的毒性發揮方面有著較大影響，Ⅰ相P450-2E1可以直接參與到患者體內藥物的代謝以及毒性代謝，而毒性代謝的強弱取決于P450-2E1的活性，常用的抗結核藥物在患者體內通過P450-2E1的作用可以產生氧自由基，進而造成肝損害，大量學者研究后證實。P450-2E1基因具有多態性，而這也是造成抗結核藥物致肝損害的重要原因[4]。

4.2Ⅰ 相代謝酶2N-乙酰基轉移酶 2（NAT2）相關肝損害

NAT2屬于抗結核藥物異煙肼的代謝酶，本身具有多種活性，有快型和慢型之分，而快型與慢型都能影響到肝損害，有學者將NAT2以及CYP2E1基因多態性和抗結核藥物肝損害之間的關系進行研究分析，結果顯示，NAT2的基因多態性直接影響到肝損害，通過對NAT2基因多態性的分析，可以對抗結核藥致肝損害進行預測。

4.3 Ⅱ相代謝酶相關肝損害

GST屬于Ⅱ相代謝酶，對于谷胱甘肽和藥物毒性之間的代謝反應發揮催化作用，降低抗結核藥物的毒性，同時還能將細胞內的自由基清除，在Ⅱ相代謝酶GST中包含了多種組織形態，比如：GSTM1以及GSTT1基因位點均含有多態性，但是在種族上存在著差異，在出現基因突變后，GST的活性會降低，能夠發揮的作用減弱，此時，患者出現肝損害的可能性就比較大。

4.4 Ⅲ相轉運蛋白MRP2相關肝損害

Ⅲ相轉運蛋白MRP2可以將體內的毒性代謝產物向外排出，而這一過程對于肝損害而言屬于保護過程，但是在Ⅲ相轉運蛋白MRP2出現缺失或者是表達率較低，此時，毒性向外運輸會受到影響，大量毒素的積累可造成肝損害[5]。

5 小結

抗結核藥物致肝損害機制主要包含免疫機制以及非免疫機制，在非免疫機制方面的研究較多，主要是三相代謝酶對肝損害的影響，同時抗結核藥物值肝損害存在著多種高危因素，在治療中應盡量的避免，減少抗結核藥物對肝造成的損害。

參考文獻：

[1]劉瑜，高瑞，陳昱，等.抗結核藥所致肝損害與藥物代謝酶等基因多態性的關聯性研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2015，20（01）：91-95.

[2]李衛，鐘洪蘭，溫秀珍，等.抗結核藥物致肝損傷的發病機制及預防和治療藥物研究進展[J].現代醫院，2015，15（09）：9-12.

[3]杜偉，楊亞男，趙力，等.抗結核藥物引起肝損害的藥學監護[J].包頭醫學，2015，39（03）：150-152.

[4]李盼盼，周伏喜.乙型肝炎患者抗結核藥物相關性肝損害的產生及干預[J].醫學綜述，2014，20（06）：1054-1056.

[5]孫真真，朱朝敏.抗結核藥致兒童肝損害194例臨床研究[J].中國實用兒科雜志，2014，29（06）：453-457.