氨氯地平聯合阿托伐他汀對老年急性缺血性卒中合并高血壓患者的影響

董素娟,周軍,代曉杰

(1.西安高新醫院神經內科,陜西 西安　710075,2.商洛市中心醫院神經內科,陜西 商洛　726000)

?

氨氯地平聯合阿托伐他汀對老年急性缺血性卒中合并高血壓患者的影響

董素娟1,周軍2,代曉杰1

(1.西安高新醫院神經內科,陜西 西安710075,2.商洛市中心醫院神經內科,陜西 商洛726000)

目的：探討氨氯地平聯合不同劑量阿托伐他汀對老年急性缺血性卒中合并高血壓患者血脂調控和神經功能的影響。方法：急性缺血性卒中合并高血壓患者83例隨機分為標準組42例和強化組41例。兩組在常規治療基礎上加用苯磺酸氨氯地平片。在此基礎上，標準組和強化組分別給予阿托伐他汀鈣片20 mg/次和40 mg/次。對比兩組治療前后4周血壓、血脂相關指標變化，以及治療前后12周美國國立衛生卒中量表(NHISS)評分、改良Rankin量表(mRS)和巴氏量表(BI)評分。記錄兩組觀察期內用藥不良反應和腦血管事件復發情況。結果：治療后4周，兩組收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)均較治療前顯著下降(P<0.01)；兩組總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平較治療前下降(P<0.01)，其中TC和LDL-C水平強化組下降更為顯著(P<0.05或P<0.01)。治療后12周，兩組NHISS、mRS評分下降，BI評分上升(P<0.05或P<0.01)，且強化組NHISS、mRS評分改善顯著優于標準組(P<0.05或P<0.01)。兩組均無嚴重不良反應，腦血管事件復發率差異無統計學意義(P>0.05)。結論：針對老年急性缺血性卒中合并高血壓患者，氨氯地平聯合阿托伐他汀強化治療較常規治療調脂和改善神經功能效果更好。

缺血性卒中;高血壓;阿托伐他汀;氨氯地平;血脂;神經功能

卒中是全球范圍內60歲以上人群致殘和死亡重要原因之一，其中以缺血性卒中最為常見，約占全部腦卒中的60%～80%[1-2]。中國每年約有160萬人死于卒中，而存活者中約75%～80%會遺留不同程度的殘疾[3]，嚴重影響生活質量。Araki等[4]研究指出，高血脂、高血壓、糖尿病等是誘發急性腦血管病變的主要危險因素，其中高血壓可導致全身細小動脈硬化和動脈內膜損傷，增加低密度脂蛋白(LDL)在動脈血管壁的沉積和氧化。因此在降壓治療的基礎上聯合降脂對保護患者腦功能、改善預后具有積極意義。目前，鈣通道阻滯劑和他汀類藥物聯合應用日趨廣泛。另一方面，動物研究[5]也提示他汀類藥物神經保護作用呈劑量依賴關系。本研究觀察了氨氯地平聯合不同劑量阿托伐他汀對急性缺血性卒中患者血脂調控和神經功能的影響，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年10月至2015年10月西安高新醫院神經內科收治的急性缺血性卒中合并高血壓患者83例為研究對象。納入標準：(1)年齡≥55歲；(2)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》[6]診斷標準，頭部CT或MRI檢查明確病灶；(3)發病時間≤72 h；(4)既往未服用他汀類藥物或其他影響血脂代謝藥物。排除標準：(1)明顯肝、腎功能異常、嚴重心功能不全或心源性休克；(2)合并惡性腫瘤、腦部器質性病變、急性感染或結締組織病；(3)他汀類藥物過敏史或既往發生嚴重不良反應；(4)甲狀腺功能減退、痛風等導致的繼發性高血脂癥；(5)精神性疾病或嚴重意識障礙。高血壓診斷依據《中國高血壓防治指南2010》相關標準并分級[7]，卒中嚴重程度依據美國國立衛生卒中量表(NHISS)評分分為輕度(≤8分)、中度(9～15分)和重度(≥16分)。

采用隨機數字表將患者分為標準組42例和強化組41例。標準組男性26例，女性16例；年齡55～83歲，平均(65.9±10.1)歲；發病至入院5～72 h，平均(18.2±5.6)h；Ⅰ級高血壓18例，Ⅱ級15例，Ⅲ級9例；輕度卒中19例，中度卒中18例，重度卒中5例。強化組男性27例，女性14例；年齡56～84歲，平均(66.1±11.0)歲；發病至入院7～70 h，平均(17.9±5.4)h；Ⅰ級高血壓19例，Ⅱ級14例，Ⅲ級8例；輕度卒中18例，中度卒中17例，重度卒中6例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會論證，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

兩組患者入院后均在常規急性缺血性卒中治療基礎上加用苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司)，10 mg/次，1 次/d，替米沙坦片(勃林格殷格翰藥業有限公司)，40 mg/次，1次/d。在此基礎上，標準組和強化組分別給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司)20 mg/次和40 mg/次，1 次/d。4周為1個療程，兩組均連續服用至少2個療程。服藥期間均嚴格監測肝、腎功能。

1.3觀察指標

(1)分別于入院次日和治療后4周測量患者上臂肱動脈血壓，連續測量3次取平均值。(2)入院次日和治療后4周清晨空腹狀態下抽取靜脈血5 mL，檢測血脂水平，包括總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。(3)于治療前和治療后12周時，運用美國國立衛生卒中量表(NHISS)評分評價兩組神經功能缺損程度，運用改良Rankin量表(mRS)評價臨床殘障程度，運用巴氏量表(BI)評價活動能力。(4)記錄兩組用藥期間不良反應和腦血管事件發生情況。

1.4統計學分析

2　結果

2.1兩組治療前后血壓、血脂相關指標變化比較

治療前，兩組SBP、DBP、TC、TG、HDL-C和LDL-C差異無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，兩組SBP和DBP均較治療前顯著下降(P<0.01)，但組間差異無統計學意義(P>0.05)；兩組TC、TG和LDL-C水平較治療前下降(P<0.01)，其中強化組TC和LDL-C水平下降更為顯著(P<0.05或P<0.01)。治療前后兩組HDL-C變化差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后血壓和血脂指標變化±s)

*P<0.01，與治療前相比； #P<0.05，△P<0.01，與標準組相比。

2.2兩組治療前后神經功能評價比較

治療前，兩組NHISS、mRS和BI評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后12周，兩組NHISS、mRS評分下降，BI評分上升，較治療前差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。組間比較，強化組NHISS和mRS評分改善顯著優于標準組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2　兩組治療前后神經功能評價比較±s，分)

*P<0.05，#P<0.01，與治療前相比；△P<0.05，□P<0.01，與標準組相比。

2.3不良反應

治療1周時，標準組和強化組分別出現2例(4.8%)和1例(2.4%)早期神經功能惡化，1例可能為栓子再脫落，給予氯吡格雷抗血小板治療；其余兩例為腦水腫，給予脫水劑治療后緩解。觀察期間，除3例患者伴有可耐受的胃腸道反應外，兩組均無過敏、肌肉疼痛等癥狀。強化組兩例患者治療2周時出現ALT升高，減低用量2周后復查肝功能恢復正常范圍。此外，標準組腦血管事件復發3例(7.1%)，強化組為2例(4.9%)，差異無統計學意義(P>0.05)。

3　討論

收縮壓升高是腦梗死急性的應激反應，有利于增加患者腦組織損傷區的血液灌注，但長時間高血壓狀態則會增加腦水腫等并發癥發生風險，加重病情[8]。同時，老年人群由于器官功能退化，血壓變異性增加，導致腦組織灌注不穩定，更易發生靶器官損傷[9]。氨氯地平是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，其主要通過作用與血管平滑肌的興奮耦聯作用擴張血管，降低外周血管阻力[10]。此外，Toma等[11]研究表明，氨氯地平等二氫吡啶類藥物具有抗氧化和抑制血管內皮炎癥反應作用。另一方面，阿托伐他汀是3-羥基3-甲級戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可以提高急性缺血性卒中患者血清腦源性神經營養因子水平，參與維持神經元功能、促進神經元損傷后再生和修復[12]。阿托伐他汀與氨氯地平聯合應用能進一步改善內皮功能和動脈順應性，協同降壓[13]；氨氯地平也可以誘導LDL受體基因的表達并抑制HMG-CoA還原酶基因表達，在基因表達層面影響脂類的合成與代謝，協同調節血脂[14]。

本研究中，兩組SBP和DBP均較治療前顯著下降(P<0.01)，但組間差異無統計學意義(P>0.05)，提示可能協同降壓效果并不隨阿托伐他汀劑量增加而增強。兩組TC、TG和LDL-C水平較治療前下降(P<0.01)，且強化組TC和LDL-C水平下降更為顯著(P<0.05或P<0.01)，該結果與上述原理及臨床報道[15]相符。有研究[16]報道，他汀類藥物降脂作用與劑量并不呈線性關系，且劑量增加可能導致藥物不良反應發生率的增加。本研究中兩組均無嚴重不良反應，說明氨氯地平聯合阿托伐他汀(20 mg/d和40 mg/d)均較為安全。

針對他汀類藥物強化調脂和神經保護作用的研究中，李強等[17]報道阿托伐他汀40 mg/d治療可顯著改善腔隙性腦梗死患者腦血流灌注。Lampl等[18]則報道阿托伐他汀劑量80 mg/d能更好地改善急性缺血性卒中患者早期神經功能恢復。本研究考慮到老年人群耐受性較差，分別以20 mg/d和40 mg/d作為阿托伐他汀標準和強化治療用藥劑量，結果顯示，治療后兩組NHISS、mRS評分下降，BI評分上升，且強化組NHISS和mRS評分改善顯著優于標準組，提示阿托伐他汀40 mg/d聯合氨氯地平促進患者神經功能康復效果更好。

綜上所述，針對老年急性缺血性卒中患者早期使用氨氯地平聯合阿托伐他汀(40 mg)較阿托伐他汀(20 mg)更能有效調脂肪和改善神經功能，但由于本研究樣本量較小，且并未設立空白對照，因此后續研究可通過增設安慰劑對照、擴大樣本含量以進一步驗證。

[1]Feigin VL,Forouzanfar MH,Krishnamurthi R,etal.Global and regional burden of stroke during 1990-2010:findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet,2014,383(9913):245-255.

[2]Thrift AG,Cadilhac DA,Thayabaranathan T,etal.Global stroke statistics[J].Int J Stroke,2014,9(1):6-18.

[3]Sun H,Zou X,Liu L.Epidemiological factors of stroke:a survey of the current status in China[J].J Stroke,2013,15(2):109-114.

[4]Araki Y,Kumakura H,Kanai H,etal.Prevalence and risk factors for cerebral infarction and carotid artery stenosis in peripheral arterial disease[J].Atherosclerosis,2012,223(2):473-477.

[5]Scheitz JF,Seiffge DJ,Tütüncü S,etal.Dose-related effects of statins on symptomatic intracerebral hemorrhage and outcome after thrombolysis for ischemic stroke[J].Stroke,2013,45(2):509-514.

[6]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中國全科醫學,2011,14(35):4013-4017.

[7]中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志,2011,39(7):579-616.

[8]蘇海,張毅,陳皓,等.高血壓腦出血老年患者血漿腦鈉肽變化和腦水腫的關系[J].重慶醫學,2013,42(25):2975-2976.

[9]Yano Y,Kario K.Nocturnal blood pressure,morning blood pressure surge,and cerebrovascular events[J].Curr Hypertens Rep,2012,14(3):219-227.

[10]龔艷春,陶波,沈捷,等.苯磺酸左旋氨氯地平對輕中度高血壓患者血管功能的影響[J].中華高血壓雜志,2014,22(4):336-341.

[11]Toma L,Stancu CS,Sanda GM,etal.Anti-oxidant and anti-inflammatory mechanisms of amlodipine action to improve endothelial cell dysfunction induced by irreversibly glycated LDL[J].Biochem Biophys Res Commun,2011,411(1):202-207.

[12]劉英,劉惠亮.阿托伐他汀多效性研究進展[J].中國全科醫學,2013,16(6):601-604.

[13]Zhou MS,Tian R,Jaimes EA,etal.Combination therapy of amlodipine and atorvastatin has more beneficial vascular effects than monotherapy in salt-sensitive hypertension[J].Am J Hypertens,2014,27(6):873-880.

[14]Lee JE,van Heeswijk R,Alves K,etal.Effect of the hepatitis C virus protease inhibitor telaprevir on the pharmacokinetics of amlodipine and atorvastatin[J].Antimicrob Agents Chemother,2011,55(10):4569-4574.

[15]Chauvin B,Drouot S,Barrail-Tran A,etal.Drug-drug interactions between HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and antiviral protease inhibitors[J].Clin Pharmacokinet,2013,52(10):815-831.

[16]葉平.2012 他汀類藥物安全性再認識[J].中國醫學前沿雜志 (電子版),2012,4(8):1-4.

[17]李強,凌芳,聶德云,等.大劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者血清細胞因子及動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].重慶醫學,2012,41(16):1598-1600.

[18]Lampl Y,Lorberboym M,Gilad R,etal.Early outcome of acute ischemic stroke in hyperlipidemic patients under atorvastatin versus simvastatin[J].Clin Neuropharmacol,2010,33(3):129-134.

(學術編輯：吳碧華)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Effect of amlodipine combined with different doses of atorvastatin on the regulation of blood lipids and neurological function in elderly patients with acute ischemic stroke complicated by hypertension

DONG Su-juan1,ZHOU Jun2,DAI Xiao-jie1

(1.DepartmentofNeurology,Xi’anGaoxinHospital,Xi’an710075;2.DepartmentofNeurology,ShangluoCentralHospital,Shangluo726000,Shaanxi,China)

Objective：To explore the effect of amlodipine combined with different doses of atorvastatin on the regulation of blood lipids and neurological function in elderly patients with acute ischemic stroke complicated by hypertension.Methods：Eighty-three patients with acute ischemic stroke complicated by hypertension were randomly assigned into standard group (n=42) and intensive group (n=41).Based on routine treatment,both groups were added Amlodipine Besylate Tablets.Additionally,standard group and intensive group were treated with Atorvastatin Calcium Tablets,20 mg and 40 mg per time respectively.The changes of blood pressure and lipid-related indexes before and 4 weeks after treatment as well as scores of National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS),modified Rankin scale and Barthel index (BI) before and 12 weeks after treatment were all compared in two groups.The adverse reactions and recurrent conditions of cerebrovascular events were recorded in two groups in observation period.Results：Four weeks after treatment,both systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) decreased significantly in two groups when compared with treatment before (P<0.01).When compared with treatment before,the levels of total cholesterol (TC),triglyceride (TG) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) went down in two groups (P<0.01),in which the decreased range of TC and LDL-C was more significant in intensive group (P<0.05 orP<0.01).Twelve weeks after treatment,both NHISS and mRS scores in two groups reduced,while BI scores increased(P<0.05 orP<0.01).The improved degree of NHISS and mRS scores in intensive group was superior to that of standard group (P<0.05 orP<0.01).None of patients suffered from severe adverse reactions in two groups,and there was no statistical significance regarding the recurrence rate of cerebrovascular events (P>0.05).Conclusion：For elderly patients with acute ischemic stroke complicated by hypertension,the intensive treatment of amlodipine combined with atorvastatin has better effects on regulation of blood lipids and improvement of neurological function when compared with routine treatment.

Ischemic stroke;Hypertension;Atorvastatin;Amlodipine;Blood lipis;Neurological function

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.05.035

2016-05-04

董素娟(1978-)，女，主治醫師。E-mail: sbw3000@126.com

周軍，E-mail: zhou22jun@126.com

時間：2016-10-2511∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20161014.1716.070.html

1005-3697(2016)05-0745-04

R544.1

A