成人型脊髓性肌萎縮癥1例

吳 瀅 趙延欣

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200072

成人型脊髓性肌萎縮癥1例

吳 瀅 趙延欣

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200072

脊髓性肌萎縮（SMA）是一種由于脊髓前角細(xì)胞損傷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。這種疾病是由生存運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元1（SMN1）基因的純合突變引起的。該病的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力降低、近端肌萎縮。本文通過(guò)報(bào)道1例入住同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院治療的成人型SMA病例，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其臨床表現(xiàn)、電生理、影像學(xué)檢查及鑒別診斷進(jìn)行探討。

脊髓性肌萎縮癥；成人；脊髓前角細(xì)胞

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA），簡(jiǎn)稱脊肌萎縮癥，是一種遺傳性疾病，通常發(fā)生在嬰兒、兒童或青少年，其病理特征是脊髓前角細(xì)胞變性，臨床表現(xiàn)是局限性肌肉的進(jìn)行性無(wú)力、肌萎縮以及肌束顫動(dòng)［1］。目前對(duì)于該病的臨床、病理及基因研究甚少，特別是Ⅳ型成年型病例較為罕見(jiàn)［2］。2016年3月同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治SMA患者1例，現(xiàn)對(duì)其臨床癥狀、體征及相關(guān)血生化、影像學(xué)檢查結(jié)果報(bào)道如下：

1 臨床資料

1.1 現(xiàn)病史

患者，男，67歲，右利手，因“雙上肢無(wú)力進(jìn)行性加重6年”于2016年3月15日入院。患者6年前出現(xiàn)雙上肢無(wú)力，上舉困難，雙上臂肌肉萎縮，偶感肌肉跳動(dòng)。癥狀逐漸加重，左側(cè)重于右側(cè)，至就診時(shí)雙上肢抬舉不能，套頭毛衣無(wú)法自己脫。無(wú)呼吸困難、吞咽障礙、言語(yǔ)不利，無(wú)肌痛，無(wú)感覺(jué)障礙，無(wú)大小便失禁。患者曾在江西某醫(yī)院就診，當(dāng)時(shí)查頭顱及胸部CT示（2016-03-11）：腦積水術(shù)后復(fù)查，呈引流術(shù)后改變；左肺中葉少許條片影，考慮慢性感染灶；肝右葉前上端結(jié)節(jié)影，肝小囊腫。為進(jìn)一步診治，擬“肌營(yíng)養(yǎng)不良癥”收入我院。既往史：患者10余年前因頭痛在南通人民醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)腦積水，至上海市一醫(yī)院行引流手術(shù)（具體診斷不詳），現(xiàn)左腦頂部可見(jiàn)引流管部隆起。父母非近親結(jié)婚，父母、兄弟姐妹、子女均無(wú)類似癥狀病史。

1.2 體格檢查

T：36.5℃，P：70次/min，R：16次/min，BP：126/ 78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，對(duì)答切題，言語(yǔ)清晰，查體合作，顱神經(jīng)檢查（-），肱二頭肌、肱三頭肌、肩甲肌、岡上肌、骨間肌不同程度肌萎縮，四肢肌張力無(wú)異常，雙上肢遠(yuǎn)端肌力5級(jí)，近端肌力3級(jí)，雙下肢肌力5級(jí)。共濟(jì)檢查正常。雙側(cè)肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨骨膜反射（+），雙側(cè)膝反射、踝反射（-）。雙側(cè)Hoffmann征（-），雙側(cè)Babinski征、Chaddock征（-）。步態(tài)無(wú)異常。

1.3 輔助檢查

血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、心梗3項(xiàng)、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物正常。總膽固醇5.79 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.28 mmol/L。肌電圖示（2016-03-16），雙上肢慢性神經(jīng)源性損害，右側(cè)主要累及C5、C6神經(jīng)根及前角，左側(cè)主要累及C5～7神經(jīng)根及前角，建議隨訪。頸椎MRI示（2016-03-20）：C2～4水平兩側(cè)脊髓前角變性，結(jié)合臨床考慮脊髓性肌肉萎縮（SMA-Ⅳ型）可能，C2～7椎間盤輕度膨出，頸椎退行性改變，左甲狀腺結(jié)節(jié)。頸椎MRI增強(qiáng)（2016-03-21）：C2～4水平兩側(cè)脊髓前角變性（圖1、2），C2～7椎間盤輕度膨出，頸椎退行性改變，左甲狀腺結(jié)節(jié)。頭顱MRI增強(qiáng)示（2016-03-21）：兩額葉腦白質(zhì)區(qū)數(shù)枚小缺血灶形成。經(jīng)左額葉左側(cè)側(cè)腦室引流中。

圖1 頸椎MR平掃+增強(qiáng)（矢狀位）

圖2 頸椎MR平掃+增強(qiáng)（橫截位）

1.4 診斷及治療

根據(jù)患者病史、體征結(jié)合影像學(xué)、肌電圖診斷為成年型脊髓性肌萎縮癥，予以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善代謝治療，患者于2016年3月25日出院，建議康復(fù)鍛煉。出院后1個(gè)月電話隨訪，患者肌無(wú)力癥狀未見(jiàn)明顯加重，肌無(wú)力仍局限于雙上肢近端。

2 討論

本例患者為中年男性，從6年前開(kāi)始出現(xiàn)雙上肢無(wú)力，抬舉困難，病情呈緩慢進(jìn)展，伴有雙上臂肌萎縮，無(wú)主觀的感覺(jué)障礙，無(wú)自主神經(jīng)功能障礙，肌張力不高，腱反射稍減退，Hoffmann征（-），提示病變?cè)谙逻\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，可能位于脊髓前角運(yùn)動(dòng)細(xì)胞、神經(jīng)根、神經(jīng)肌接頭、肌肉。該病例的切入點(diǎn)在于患者M(jìn)R和肌電圖結(jié)果：頸椎MRI發(fā)現(xiàn)C2～4水平兩側(cè)脊髓前角變性，肌電圖提示雙上肢慢性神經(jīng)源性損害，且無(wú)其他上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、顱神經(jīng)損傷依據(jù)，故病變定位在脊髓前角。根據(jù)此定位，需考慮累及脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的疾病，如脊肌萎縮癥、進(jìn)行性肌萎縮（progressive museular atrophy，PMA）等。

SMA是一組常染色體隱性遺傳病，大多為兒童發(fā)病，其特點(diǎn)是選擇性侵犯脊髓前角α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致進(jìn)行性、對(duì)稱性的近端肌無(wú)力和癱瘓［3］。SMA在活嬰中的發(fā)病率為1/10 000～1/6000［4］，攜帶者頻率為1/60～1/40［5］。SMA的特點(diǎn)是全身肌肉萎縮無(wú)力，以近端肢體肌肉為主。SMA的基因定位于5q12.2～13.3［6］，目前發(fā)現(xiàn)是由生存運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元基因1（SMN1）基因的純合突變引起的［4］。大多數(shù)患者在基因診斷測(cè)試中發(fā)現(xiàn)SMN1基因的純合缺失，一般為SMN1基因7號(hào)外顯子缺失［7］。SMA患者的生存時(shí)間預(yù)期和疾病分型有關(guān)，生存時(shí)間的預(yù)期取決于能獲得的最大運(yùn)動(dòng)功能而不是發(fā)病年齡［8］，一般需觀察一段時(shí)間再對(duì)患者進(jìn)行疾病分型［9］。1992年，國(guó)際SMA協(xié)作會(huì)議根據(jù)SMA發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度將其分為四型：①SMAⅠ型（嬰兒型），即Werding-Hoffmann病，是SMA中最嚴(yán)重的一型，在出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，病嬰無(wú)法坐起，2歲前死于呼吸機(jī)麻痹。②SMAⅡ型（中間型），嬰兒出生后7～18個(gè)月內(nèi)發(fā)病，病嬰能坐但不能站立，存活時(shí)間取決于受累肌肉麻痹程度，一般在2年以上。③SMAⅢ型（少年型），即Kugelberg-Welander病，是一種程度較輕的慢性SMA，在18個(gè)月～18歲內(nèi)發(fā)病，患兒可站立和行走，病情進(jìn)展緩慢，約1/4病例伴腓腸肌假性肥大，1/2病例可見(jiàn)肌束震顫［10］，可活至成年。④SMAⅣ型（成人型），該型較為少見(jiàn)，約占全部脊肌萎縮癥的10%或稍高些［11］，遠(yuǎn)較兒童病例少見(jiàn)。在成年后發(fā)病，平均發(fā)病年齡約為37.5歲，病情緩慢進(jìn)展，呈逐漸加重的肢體近端無(wú)力、肌肉萎縮，可伴肌束震顫，能夠獨(dú)立行走且不存在呼吸及營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題。本例患者即為SMAⅣ型。SMA的治療缺乏特異性藥物，患者需要依賴多學(xué)科的綜合護(hù)理［12］。Faravelli等［13］報(bào)道過(guò)一些治療SMA的新途徑，包括基因治療、具有反義寡核苷酸分子治療以及提高SMN蛋白的表達(dá)的小分子。

以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累為主要表現(xiàn)的疾病有多種，由于患者主要表現(xiàn)為雙上肢近端肌無(wú)力，本病還應(yīng)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（MND）中的PMA相鑒別。前者主要累及四肢近端肌肉，而后者則主要累及四肢的遠(yuǎn)端肌肉。由于PMA既往曾被稱為“進(jìn)行性脊肌萎縮癥”（progressive spinal muscular atrophy，PSMA），且此概念在有些地方仍在使用，因此常與本病相混淆。PMA多在40歲以后發(fā)病，雖有家族性病例，但多為散發(fā)［14］。PMA主要累及四肢遠(yuǎn)端肌肉，首發(fā)癥狀常為單手或雙手小肌肉萎縮、無(wú)力，逐漸累及前臂、上臂及肩甲帶肌群，少數(shù)可從下肢開(kāi)始。受累肌群萎縮明顯，肌張力降低，可見(jiàn)肌束顫動(dòng)、腱反射減弱，病理反射陰性，一般無(wú)感覺(jué)和括約肌功能障礙，晚期可發(fā)展至全身肌肉萎縮、無(wú)力，嚴(yán)重時(shí)可累及延髓而出現(xiàn)延髓麻痹，最終因肺部感染死亡。該患者雖在中年以后發(fā)病，但肌無(wú)力從肢體近端開(kāi)始，可以與PMA鑒別。

此外，對(duì)于累及脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的疾病還應(yīng)考慮到脊髓灰質(zhì)炎綜合征（postpoliomyelitis syndrome，PPS），該病是指兒時(shí)曾患過(guò)急性脊髓灰質(zhì)炎的患者，其運(yùn)動(dòng)功能部分或全部恢復(fù)并穩(wěn)定若干年后再次出現(xiàn)新的神經(jīng)肌肉癥狀，表現(xiàn)為原已受累或未受累的骨骼肌出現(xiàn)新的肌無(wú)力、疲勞、萎縮或疼痛等癥狀［15］，類似于PMA。根據(jù)地區(qū)和統(tǒng)計(jì)年齡不同，國(guó)外流行病學(xué)匯總報(bào)道，大多PPS發(fā)生在急性脊髓灰質(zhì)炎后20～30年［16］，占所有骨髓灰質(zhì)炎幸存者的20%～75%［17-18］。即使在急性期后非癱瘓的脊髓灰質(zhì)炎感染者，也有14%～42%出現(xiàn)PPS［19］。目前PPS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者支持Wiechers等［20］提出的“遠(yuǎn)端變性學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為急性期脊髓前角細(xì)胞被脊髓灰質(zhì)炎病毒損傷后，殘存前角細(xì)胞在恢復(fù)過(guò)程中通過(guò)遠(yuǎn)端軸突芽生實(shí)現(xiàn)對(duì)鄰近失神經(jīng)肌肉的再支配，從而使運(yùn)動(dòng)單位擴(kuò)大，肌力得以代償性恢復(fù)。隨年齡增長(zhǎng)，或由于如肌肉負(fù)荷過(guò)重等其他原因，擴(kuò)大的運(yùn)動(dòng)單位負(fù)擔(dān)過(guò)重，遠(yuǎn)端軸突逐漸變性而出現(xiàn)失代償，導(dǎo)致肌肉再次出現(xiàn)無(wú)力和萎縮。本例患者在反復(fù)詢問(wèn)既往后否認(rèn)有脊髓灰質(zhì)炎病史。

對(duì)于這樣一例成年后發(fā)病的神經(jīng)肌病患者，由于未行肌活檢及基因檢查，對(duì)其SMA的診斷僅憑臨床特點(diǎn)、肌電圖、頸椎MRI結(jié)果，無(wú)法最終確診。不能排除PMA的病變?cè)缙冢形蠢奂把铀璧绕渌Y狀，需積極隨訪。此病例給廣大的臨床工作者一個(gè)重要的啟示，即遺傳性疾病在成年后發(fā)病的特殊類型，此外，對(duì)于表現(xiàn)為局灶性肌無(wú)力和肌萎縮的患者都應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)脊髓灰質(zhì)炎病史。SMA在臨床、生化、電生理和病理診斷有其局限性，容易導(dǎo)致混淆和誤診。因此，應(yīng)盡可能運(yùn)用基因診斷的方法早日確診。

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One case report of spinal muscular atrophy

WU YingZHAO Yanxin
Department of Neurology，the Tenth People＇s Hospital of Tongji University，Shanghai200072，China

Spinal muscular atrophy（SMA）is an autosomal recessive neuromuscular disease that involves loss of anterior horn cells in the spinal cord.This disease is caused by homozygous mutations of the survival motor neuron 1（SMN1）gene.Common features include motor delays，low muscle tone，proximal muscle weakness.This article reports an adult patient with SMA treated in the Tenth People＇s Hospital of Tongji University，reviews the related literature，and discusses the clinical manifestations，electromyography，imageological examination and analyzes the differential diagnosis.

Spinal muscular atrophy；Adult；Anterior horn cells in the spinal cord

R746.4

A

1673-7210（2016）07（b）-0175-03

2016-04-13本文編輯：程銘）

吳瀅（1984.2-），女，同濟(jì)大學(xué)2011級(jí)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：腦血管疾病。

趙延欣（1975.12-），男，博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任；研究方向：糖尿病認(rèn)知功能障礙的分子機(jī)制、缺氧誘導(dǎo)因子HIF在腦缺血和神經(jīng)變性病中的作用。