凍干過程在線氣體質譜的研究

唐樹培，李保國，李俊奇，郭柏松

（1上海理工大學能源與動力工程學院，上海 200093；2上海東富龍科技股份有限公司，上海 201109）

凍干過程在線氣體質譜的研究

唐樹培1，李保國1，李俊奇1，郭柏松2

（1上海理工大學能源與動力工程學院，上海 200093；2上海東富龍科技股份有限公司，上海 201109）

為了探索檢測生化藥品真空冷凍干燥過程中凍干室內發生微量漏油和判斷升華干燥結束點的有效方法，采用質譜儀對凍干機內硅油泄漏和一次升華干燥過程進行在線監測。結果表明，質譜儀能檢測到凍干室內本底硅油量為1×10-12，當硅油泄漏量為1×10-6時，采用質譜儀可在15min內檢測到；當凍干機空載運行時，采用質譜儀檢測N2、O2、H2O、Ar占氣體體積分數分別為82.31%、15.68%、1.37%、0.64%，藥品在一次升華干燥過程后期，4種氣體占氣體體積分數分別為82.47%、14.9%、1.75%、0.88%，可用空載凍干室內空氣各組分所占比重判斷藥品一次升華干燥過程的結束。本研究為凍干機內硅油泄漏和生化藥品凍干進程的判斷提供了新方法。

凍干過程；質譜儀；生化藥品；硅油

真空冷凍干燥是生化藥品干燥保存的重要方法，經凍干的藥物制劑可以保持原有的理化性質和生理活性，有效成分損失少、復水性強、含水量低，易長期穩定保存［1-3］。但在對生化藥品凍干過程中，有時會出現凍干產品中被混入雜質而影響產品品質的情況。若藥品在凍干過程中混入了雜質，尤其是微量雜質不宜被發現，而作為合格產品應用于人體內，將會帶來極大的危害。凍干過程雜質的來源主要是凍干機所處環境空氣中所含有的有害氣體和凍干機內微量硅油泄漏所產生，凍干機所處操作環境在生化藥廠凍干車間，通常是嚴格按照GMP無菌要求設計，產生污染的可能性較小，凍干機內用于導熱的硅油泄漏則是影響凍干產品品質的主要因素。因此，檢測凍干機內是否有硅油等雜質的泄漏，對保證凍干藥品的品質具有重要意義［4］。

另外，藥品真空冷凍干燥要依次經過一次干燥和二次干燥階段：一次干燥（primary drying）是在真空低溫下加熱，加熱量主要用于冰升華，樣品中90%以上的水分在一次干燥階段經升華除去；二次干燥是對吸附水的解吸過程，是在真空下對已升華干燥的物料進行升溫加熱，二次干燥結束后，樣品剩余水分含量在5%以下［5-8］。因此，判斷一次干燥結束和二次干燥開始的時間尤為重要。過早進入二次干燥，將會導致藥品中的殘余冰融化，導致藥品凍干失敗；過晚開始二次干燥，則會造成一次干燥時間過長，既耗時又耗能［9］。

本文采用質譜儀對凍干過程進行在線監測，檢測凍干室內的氣體成分和油污情況，并用質譜儀對藥品凍干過程進行了在線氣體質譜研究，分析樣品凍干過程主要氣體成分的變化規律，探索氣體質譜法用于凍干機內硅油微量泄漏和一次升華干燥過程結束點判斷的可能性。

1　實驗儀器與方法

1.1實驗儀器

Lyo-0.5型凍干機，上海東富龍科技股份有限公司；GZLY-6真空冷凍干燥機，上海遠東制藥機械總廠；Transpector2 CPM質譜儀，美國INFICON公司；二甲基硅油，美國Dow Corning公司。

1.2實驗方法

1.2.1質譜儀檢測凍干機內漏油實驗

由于凍干機長期使用，管道密封性能會下降，在凍干室內可能存在影響凍干產品品質的雜質主要為硅油。二甲基硅油的分子式為（C2H6SiO）n，其單體的相對分子質量為73，因此可以假定，除去本底和噪聲的影響，若采用質譜儀檢測到凍干室內有相對分子質量為73的物質存在，即說明該凍干機有硅油泄漏。

在相同工況運行條件下，分別對凍干機內無硅油和有硅油的情況，采用質譜儀對凍干室內氣體進行掃描。質譜儀掃描抽樣前，進行預熱過程，以盡可能除去質譜儀內部的殘留成分，便于實際掃描結果的觀察分析［10］。

1.2.2質譜儀在線監測凍干機內氣體實驗

采用Lyo-0.5型凍干機上進行凍干實驗，用質譜儀對藥品一次干燥過程進行在線檢測，分析樣品凍干過程主要氣體成分（水蒸氣、氮氣、氧氣等）隨時間的變化關系。系統檢測構成如圖1所示。

2　結果與分析

2.1凍干機內漏油的質譜儀檢測

2.1.1凍干機內無硅油質譜掃描

將性能良好、不存在漏油的凍干機，在常溫條件下，空載運行，設置凍干室內壓力值為0Pa，抽真空，用質譜儀進行檢測，質譜掃描結果如圖2所示。

從圖2可看到，在檢測進行到一半約11∶18時，出現各組分含量急劇變化的明顯分界點。在該點左側為質譜儀的預熱過程，此時質譜儀與干燥室連接的進樣閥未開啟，所測的組分含量為質譜儀內部殘留的氣體成分，即為“本底”。在該點右側表示進樣閥開啟掃描的過程，此時，所測的各氣體成分即為從凍干機中進樣的氣體成分，反映了被測系統中的情況。未注明的曲線為相對分子質量為73的硅油，采集的各成分含量數據如表1所示。

圖1　檢測系統構成圖

圖2　無硅油泄漏凍干機干燥室質譜儀掃描結果

從表1中可看出，經歷預熱過程，質譜儀內各氣體成分含量O2下降約40%，其他氣體均下降80%左右。對凍干室的氣體進行采樣掃描，各氣體成分由剛開始進樣到檢測達到基本穩定，含量均有所下降。對表1中數據結合質譜圖進行分析得到以下結果。

表1　凍干機干燥室質譜儀掃描氣體成分含量表

（1）隨預熱的進行，質譜儀內氣體被真空泵抽走，含量不斷下降。進樣開始后，質譜儀對凍干機干燥室內氣體進行掃描，由于凍干機自身密封性的原因，開始掃描時系統內壓力約為15Pa，而凍干機設定運行條件為壓力0，常溫。隨著掃描和凍干機繼續運行，凍干室內壓力不斷下降，各氣體成分含量也不斷下降。

（2）檢測到相對分子質量為73的物質含量進樣前后未有變化，且有下降趨勢，檢測含量極少，這是由掃描過程存在的“本底”和“噪音”所造成的，故判斷凍干室內沒有該物質存在。

2.1.2凍干機內有硅油質譜掃描

在凍干室內噴灑200mL二甲基硅油（C2H6SiO）n，設置凍干機運行條件0Pa，抽真空，常溫，空載運行。采用質譜儀掃描得到的結果如圖3和表2所示。

表2　掃描所得凍干機干燥室氣體成分含量表

由表2結合圖3可看出，隨質譜儀預熱過程的進行，各氣體成分含量亦有所下降。對凍干室氣體進行采樣掃描，凍干室掃描結束前后多數氣體含量均有所下降，唯有分子量為73物質成分含量增長了10倍多。對表2中數據結合質譜圖進行分析得到以下結果。

（1）隨預熱的進行，檢測到質譜儀內各氣體含量下降，預熱13min時，各氣體成分含量降低。

（2）隨凍干機繼續運行，干燥室內壓力降低，氧氣、氮氣等多數氣體含量降低。而由于凍干室內噴灑有硅油以模擬實際的漏油情況，隨著分子擴散，質譜儀檢測到的各氣體趨于平穩，所檢測到的硅油量比未進樣時增加了10倍多，故由此可判斷凍干室內存在漏油。

圖3　凍干機干燥室噴灑硅油掃描結果圖

2.2凍干過程在線氣體質譜監測

采用維庫溴銨藥液在Lyo-0.5型凍干機進行凍干實驗，設置一次干燥條件為干燥溫度-5℃、壓力50Pa，凍干結束后凍干藥品質量良好。對其一次干燥過程的質譜掃描結果如圖4所示。

表3　維庫溴銨一次干燥前期掃描氣體含量表

表4　維庫溴銨一次干燥后期掃描氣體含量表

表5　凍干機空載運行掃描氣體含量表

圖4　維庫溴銨凍干過程掃描圖

由圖4可看出，由于該一次干燥過程設置凍干室內壓力為50Pa，存在不斷的摻氣和排氣過程，故所得掃描圖中氣體含量隨時間波動較大。為對氣體含量變化進行分析，以圖4中水與氮氣、氧氣明顯交叉的區域為分界點，分別在該交叉區域兩側接近端點的部位隨機選取5個點，求平均值來表示一次干燥前期和后期的氣體含量大小，具體數據如表3和表4所示。

采用同一臺Lyo-0.5型凍干機，空載運行，并對該過程進行質譜掃描。設置條件為：溫度-5℃，壓力50Pa。采用質譜儀掃描得到的結果如圖5和表5所示。

由表3、表4結合圖4可看出，隨著一次升華干燥的進行，水蒸氣的含量逐漸下降，由明顯高于氮氣和氧氣（H2O＞N2＞O2＞Ar）逐漸降低至氮氣和氧氣以下（N2＞O2＞H2O＞Ar）。在升華干燥開始階段N2，O2，H2O，Ar占該4種氣體總量的體積分數分別為：43.29%，9.39%，46.83%，0.49%；升華干燥后期占該4種氣體總量的百分比分別為：82.47%，14.9%，1.75%，0.88%。

圖5　Lyo-0.5凍干機掃描結果圖

由表5結合圖5可看出，對凍干機空載運行時，凍干室內空氣的各組分含量大小：N2＞O2＞H2O＞Ar，N2、O2、H2O、Ar占該4種氣體總量的體積分數分別為82.31%、15.68%、1.37%、0.64%。

對表3～表5中數據結合質譜圖進行分析得到以下結果：隨著藥品一次升華干燥的進行，質譜儀監測到的藥品中水蒸氣所占比例逐漸下降，氮氣、氧氣所占比重逐漸上升。水蒸氣的含量由開始時的最高逐漸降低，直至低于氮氣和氧氣的含量，回歸到相同工況下空載運行的凍干室內空氣各組分所占比重的水平，這標志著藥品一次升華干燥過程的結束。

3　結 論

為了探索質譜儀用于判斷凍干機內硅油微量泄漏及凍干過程一次升華干燥結束點的新方法，在相同工況下，分別對凍干機內無硅油和有硅油泄漏，采用質譜儀對凍干室內進行掃描。并用質譜儀對藥品一次升華干燥過程進行在線監測，分析樣品凍干過程主要氣體成分（水蒸氣、氮氣、氧氣等）隨時間的變化關系，得到如下結論。

（1）若凍干室內存在硅油泄漏，采用質譜儀對凍干室內氣體成分檢測，相對分子質量為73的成分（C2H6SiO）n有明顯上升，則可以斷定凍干室內存在有硅油泄漏。

（2）隨生化藥品升華干燥的進行，水蒸氣的含量由開始時的最高逐漸降低，直至低于氮氣和氧氣的含量，若監測到凍干室內各氣體組分所占比例與空載運行時水平相當，則判斷一次升華干燥結束，質譜法可在線判斷凍干進程。

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Study of online gas mass spectrometry for freeze-drying process

TANG Shupei1，LI Baoguo1，LI Junqi1，GUO Baisong2
（1School of Energy and Power Engineering，University of Shanghai for Science and Technology，Shanghai 200093，China；2Shanghai Tofflon Science and Technology Limited Company，Shanghai 201109，China）

In order to find an effective way to test the micro oil leakage and judge the end point of sublimation drying during the biochemical medicine vacuum freeze-drying process，the leakage of silicone oil in the lyophilizer and primary sublimation drying process online were monitored by mass spectrometer. The results showed that the original silicone oil quantity was 1×10-12in the freeze-drying chamber tested by mass spectrometer. The mass spectrometer could test the leakage of silicone oil when the concentration was 1×10-6in 15 minutes. With the lyophilizer no-load running，N2、O2、H2O、and Ar gas accounted for 82.31%、15.68%、1.37%、0.64% respectively. In the late period of medicine primary sublimation drying process，the four gases accounted for 82.47%、14.9%、1.75%、0.88% respectively. Each gas can be used to judge the end of the medicine sublimation drying progress in a no-load freeze-drying chamber. The present study provides a new method for the judgement of silicone oil leakage and biochemical medicine primary freeze - drying progress.

freeze-drying process；mass spectrometer；biochemical medicine；silicone oil

TB 773

A

1000-6613（2016）11-3454-05

10.16085/j.issn.1000-6613.2016.11.010

2016-04-18；修改稿日期：2016-06-22。

上海市教委科研創新項目（14ZZ133）及上海市聯盟計劃（LM2014191）項目。

唐樹培（1990—），男，碩士研究生。E-mail 18516607942@163.com。聯系人：李保國，教授，博士生導師，研究方向為食品和農產品加工新技術（冷卻、保鮮、干燥）。E-mail lbaoguo@126.com。