果糖胺在糖尿病及糖尿病前期中的臨床診斷切點分析

邵先兵　張燕

果糖胺在糖尿病及糖尿病前期中的臨床診斷切點分析

邵先兵張燕

目的 探討應(yīng)用ROC曲線分析和評估果糖胺（FMN）對糖尿病及糖尿病前期的臨床診斷切點，并確定最佳切點，評價各糖代謝指標的臨床應(yīng)用性能。方法 分別檢測392例糖尿病患者（DM組）、128例糖尿病前期患者（pre-DM組）、105例正常糖耐量者（NGT組）血清FMN、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、全血糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，比較3組人群各項指標的差異，分析DM組FMN與其他指標的相關(guān)性，應(yīng)用ROC曲線分析FMN對DM和pre-DM的診斷效能，并確定最佳切點。結(jié)果 DM組FPG、2hPG、HbA1c、FMN水平明顯高于pre-DM組和NGT組（P＜0.001）；pre-DM組4項指標均明顯高于NGT組（P＜0.001）。FMN與HbA1c、FPG、2hPG呈正相關(guān)［相關(guān)系數(shù)（r）值分別為0.81、0.72和0.70，P值分別為＜0.001、0.008、0.012］。DM組檢測指標2hPG的ROC曲線下面積（AUC）最大（0.982），然后依次為HbA1c（0.941）、FPG（0.869）、FMN（0.766），DM組中FMN的最佳切點（Cut-off值）為2.17mmol/L，敏感度為63.8%，特異性為83.7%。Pre-DM組中檢測指標2hPG的AUC最大（0.985），然后依次為FPG（0.864）、HbA1c（0.785）、FMN（0.703），其FMN的Cut-off值為1.98mmol/L，敏感性為68.8%，特異性為80.0%。結(jié)論 FMN除用于糖尿病患者血糖監(jiān)測外，還可以作為2hPG和HbA1c的良好補充，具有較高的臨床價值，其最佳切點分別為2.17和1.98mmol/L，與廠商提供的參考區(qū)間有一定差別，各實驗室應(yīng)建立自己的參考區(qū)間。

果糖胺 糖尿病 前糖尿病 最佳切點

目前，糖尿病（DM）的發(fā)病率呈逐年增高趨勢。我國DM患者達9240萬，＞20歲患病人群達9.7%，更有1.48億的DM前期人群［1］。DM具有發(fā)病隱匿、病程長、并發(fā)癥多等特點，而由DM引起的各種并發(fā)癥已成為威脅患者健康甚至是導(dǎo)致死亡的主要原因［2-3］。因此DM的早期診斷及長期治療監(jiān)測是減少并發(fā)癥、降低病死率的關(guān)鍵。近年來，果糖胺（FMN）作為DM的輔助診斷和治療監(jiān)測指標已逐步應(yīng)用于臨床［4］。作者通過檢測DM患者血清FMN、FPG、HbA1c、餐后2h血糖（2hPG）水平，分析和評估FMN在DM的臨床診斷切點，以及與HbA1c、FPG、2hPG的相關(guān)性。

1　臨床資料

1.1一般資料 2013年1月至2014年8月本院內(nèi)分泌科就診的DM初診患者625例，按2011年美國糖尿病學(xué)會（ADA）DM診療指南分為DM組392例，男202例，女190例；年齡（52±19）歲。糖尿病前期（pre-DM）組128例，男71例，女57例；年齡（53±17）歲。正常糖耐量（NGT）組105例，男54例，女51例；年齡（50±17）歲。3組人群既往均無DM病史，未進行飲食控制及降糖藥物治療，肝功能項目、血總蛋白及白蛋白均在參考區(qū)間。排除標準：（1）患有遺傳代謝、甲狀腺功能亢進、胃空腸吻合術(shù)、應(yīng)激狀態(tài)等引起的血、尿糖升高。（2）某些藥物如利尿藥、糖皮質(zhì)激素等可抑制或拮抗胰島素作用。（3）肢端肥大癥、Cushing綜合征、嗜鉻細胞瘤等因分泌激素拮抗胰島素以及大量服用糖皮質(zhì)激素者。（4）影響本研究的其他疾病，如嚴重腎病及肝損傷等。

1.2診斷標準 （1）DM診斷：DM診斷參照2011年美國糖尿病學(xué)會（ADA）糖尿病診療指南：2次空腹血糖≥7.0mmol/L或即刻血糖≥11.1mmol/L（有“三多一少”癥狀者1次即可），或OGTT 2h血糖≥11.1mmol/L（無癥狀者需重復(fù)1次）。（2）DM前期的診斷：DM前期包括（1）空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）：空腹全血血糖為5.6～＜7.0mmol/L。（2）糖耐量減低（IGT）：2hPG為7.8～＜11.0mmol/L。（3）IFG和IGT同時存在。

2　結(jié)果

2.1DM組、pre-DM組和NGT組FPG、2hPG、HbA1c、FMN水平比較 DM組FPG、2hPG、HbA1c、FMN水平明顯高于pre-DM組和NGT組（P=0.000），pre-DM組4項指標均明顯高于NGT組（P＜0.001），見表1。

表1　三組FPG、2hPG、HbA1c、FMN水平比較（x±s）

2.2DM組FMN與其他指標的相關(guān)系數(shù)比較 FMN與HbA1c、FPG、2hPG均呈正相關(guān)［相關(guān)系數(shù)（r）值分別為0.81、0.72和0.70，P值分別為＜0.001、0.008、0.012］。

2.3DM組FMN、HbA1c、FPG及2hPG的ROC曲線分析 DM組檢測指標2hPG的ROC曲線下面積（AUC）最大（0.982），然后依次為HbA1c（0.941）、FPG（0.869）、FMN（0.766）。選擇約登指數(shù)（Youden's index）最大處為Cut-off值，得到DM中FMN的Cut-off值為2.17mmol/L，其敏感性63.8%，特異性83.7%。

2.4Pre-DM組 FMN、HbA1c、FPG及2hPG的ROC曲線分析 pre-DM組中2hPG的AUC最大（0.985），然后依次為FPG（0.864）、HbA1c（0.785）、FMN（0.703）。選擇約登指數(shù)最大處為Cut-off值，得到pre-DM中FMN的Cut-off值為1.98mmol/L，其敏感性為68.8%、特異性為80.0%。

3　討論

FMN是血液中的葡萄糖與各種蛋白質(zhì)發(fā)生緩慢非酶促糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。人體的糖化蛋白包括糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和糖化總蛋白等。FMN水平能有效反映人體2～3周的平均血糖水平。已有研究證明，F(xiàn)MN濃度比較穩(wěn)定，不受飲食、藥物等因素的影響，對血糖濃度臨時波動反應(yīng)不敏感，是鑒別診斷糖尿病和應(yīng)激性高血糖的良好指標［5］，也可作為糖尿病患者血糖濃度的近期監(jiān)測指標，但其不能用于指導(dǎo)每日胰島素和口服降糖藥的用量。

本資料結(jié)果顯示DM組FPG、2hPG、HbA1c、FMN水平明顯高于pre-DM組和NGT組（P＜0.001），pre-DM組4項指標均明顯高于NGT組（P＜0.001）。FMN與HbA1c、FPG、2hPG均成正相關(guān)，與HbA1c的相關(guān)性最高（r=0.81，P＜0.001），這與Juraschek等［6］的研究結(jié)果相似。DM組中2hPG 的AUC最大，其次為HbA1c、FPG、FMN；pre-DM組中2hPG的AUC最大，其次為FPG、HbA1c、FMN。FMN診斷DM和pre-DM的Cut-off值分別為2.17、1.98mmol/L，敏感分別為63.8%、68.8%，特異性分別為83.7%、80.0%。由此可見，F(xiàn)MN對DM的診斷效能不如2hPG、HbA1c、FPG。但2hPG在用于DM的輔助診斷上存在重復(fù)性差，操作麻煩，受應(yīng)激、飲食、藥物、運動等因素影響大，且不宜用于兒童、孕婦等特殊人群，變異系數(shù)（CV）達14.3%～16.7%［7］。FPG診斷DM敏感性低，且要求患者抽血前空腹至少8 h，患者依從性差，CV也較大（6.4%～11.4%）；有研究顯示若單靠FPG診斷DM會漏掉2/3甚至80%的餐后高血糖患者［8］。HbA1c個體內(nèi)變異度小，不受短期生活方式改變的影響，反映患者抽血前2～3個月的血糖控制水平，是評價DM患者長期控制程度的良好監(jiān)測指標。世界衛(wèi)生組織（WHO）、ADA以及2013年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）均將HbA1c列為DM的首選診斷指標［9］，但HbA1c的檢測易受Hb亞型、RBC壽命縮短的疾病（如溶血性貧血、大量失血、再生障礙性貧血等）、妊娠、透析和藥物等因素的影響［10］，而且HbA1c測定需使用特定的儀器，不宜在基層醫(yī)院開展。雖然FMN的診斷效能不如其他3個指標，但其測定方便、標本用量少，檢測速度快、價格便宜，且在普通的生化分析儀上就能檢測，濃度也較穩(wěn)定。因為白蛋白和葡萄糖的結(jié)合位點更多（四個賴氨酸殘基），因此結(jié)合比HbA1c更為迅速和牢固［11］。有文獻報道，F(xiàn)MN日內(nèi)變異度低于FPG、2hPG、HbA1c，在人血漿白蛋白正常的情況下，可以不考慮其對FMN的影響，可以把FMN作為糖尿病血糖監(jiān)測重要指標，能彌補血糖和HbA1c的不足，是輔助診斷DM和反映2～3周血糖控制水平的良好指標［12］。

［1］ 蔡紅妹.空腹血糖受損與糖耐量減低患者的血脂水平分析.檢驗醫(yī)學(xué)，2013，28（11）:1061-1062.

［2］ American Diabetes Association. Executive summary: Standards of medical care in diabetes-2013.Diabetes Care，2013，36（Suppl 1）: 4-10.

［3］ Bao Y， Ma X， Li H， et al. Glycated haemoglobin A1c for diagnosing diabetes in Chinese population: cross sectional epidemiological survey. BMJ，2010，340:2249.

［4］ 王賢文.糖尿病患者血糖、果糖胺和糖化血紅蛋白檢測分析.重慶醫(yī)學(xué)，2007，26（12）:1164-1166.

［5］ 李曉楠，劉軍權(quán).創(chuàng)傷性骨折患者血糖和糖化血清蛋白檢測價值比較. 檢驗醫(yī)學(xué)，2015，30（2）:152-155.

［6］ Juraschek SP， Steffes MW， Selvin E. Associations of alternative markers of glycemia with hemoglobin A（1c）and fasting glucose. Clin Chem，2012，58:1648-1655.

［7］ Saudek CD， Herman WH， Sacks DB， et al. A new look at screening and diagnosing diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab， 2008，93（7）: 2447-2453.

［8］ 李沛霖，楊銳，周勇，等. 糖尿病腎病患者糖化血清蛋白測定的意義.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，31（6）:1093.

［9］ Rydén L，Grant PJ，Anker SD，et al. ESC Guidelines on diabetes，pre-diabetes， and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology（ESC）and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes（EASD）. Eur Heart J，2013，34: 3035-3087.

［10］ 李婭，宋宇，段勇. 糖化血紅蛋白檢測的局限性. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2012，35（6）: 501-504.

［11］ Yoshiuki K， Matsuhisa M， Katakami N， et al. Glycated albumin is a better indicator for gluconse excursion than glycated hemoglobin in type 1 and type 2 diabetes. Enodc J， 2008，55:503.

［12］ 程涌江，林柳青.血清清蛋白水平對果糖胺濃度的影響.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9（21）:2719-2721.

Objective To investigate the signifi cance of fructosamine（FMN）in the diagnosis of diabetes mellitus and pre-diabetes mellitus，and to determine the optimal cut-off value. To evaluate the diagnostic signifi cance of blood glucose biomarkers. Methods A total of 392 patients with diabetes mellitus（DM）（DM group），128 patients with pre-DM（pre-DM group）and 105 cases with normal glucose tolerance（NGT）（NGT group）were enrolled，and the levels of FMN，fasting plasma glucose（FPG），2h postprandial plasma glucose（2hPG）and hemoglobin A1c（HbA1c）were determined respectively. The difference of each index between the 3 groups was analyzed，and the correlation between FMN and the other indices in DM group was analyzed. The diagnosis effi ciency of FMN in DM and pre-DM was evaluated by receiver operating characteristic（ROC）curve，and the optimal cut-off value was identifi ed. Results The DM group showed higher FMN，F(xiàn)PG，HbA1c and 2hPG levels than pre-DM and NGT groups（P＜0.001），and the pre-DM group showed higher FMN，F(xiàn)PG，HbA1c and 2hPG levels than NGT group（P＜0.001）. FMN showed positive correlation with HbA1c，F(xiàn)PG and 2hPG［correlation coeffi cient（r）0.81，0.72 and 0.70，P＜0.001，0.008 and 0.012］. The area under the ROC curve（AUC）of 2hPG in DM group was maximal（0.982），followed by HbA1c（0.941），F(xiàn)PG（0.869）and FMN（0.766）. The optimal cut-off value of FMN in DM group was 2.17mmol/L，and the sensitivity and specifi city were 63.8% and 83.7%，respectively. The AUC of 2hPG in pre-DM group was maximal（0.985），followed by FPG（0.864），HbA1c（0.785）and FMN（0.703）. The optimal cut-off value of FMN in pre-DM group was 1.98mmol/L，and the sensitivity and specifi city were 68.8% and 80.0%，respectively. Conclusion Except for the blood glucose monitor of DM patient，F(xiàn)MN is also the supplement of 2hPG and HbA1c，and have good clinical value. The optimal cut-off values are 2.17mmol/L and 1.98mmol/ L. The difference is great between reference ranges provided by manufacturers and the results of established determination，so each laboratory should establish its own reference range for the determination of serum FMN.

Fructosamine Diabetes mellitus Pre-diabetes mellitus Optimal cut-off value

322118 浙江省東陽市橫店集團醫(yī)院檢驗科

1.3方法 所有受檢者均空腹12h后分別抽取靜脈血5ml，其中3ml注入真空促凝劑采血管（測定FPG、FMN）、2ml注入EDTA-K2抗凝管（測定HbA1c）。再服用75g葡萄糖粉，按照OGTT流程采血檢測2hPG。FMN采用氯化硝基四氮唑藍（NBT）法測定，試劑購自上海榮盛生物藥業(yè)有限公司，嚴格按照說明書設(shè)置參數(shù)。該試劑使用前以本院大批量健康體檢人群做過對照試驗，并確定該項目的本實驗室參考區(qū)間。血糖采用葡萄糖氧化酶法測定，試劑購自德賽診斷試劑（上海）有限公司。檢測儀器為BECKMAN-COULTER AU5800全自動生化分析儀（美國Beckman-Coulter公司）。HbA1c采用G8糖化血紅蛋白分析儀及原裝配套試劑（日本TOSOH公司）檢測。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。所有數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，以（x±s）表示；組間比較采用t檢驗，相關(guān)性分析采用CORREL相關(guān)分析，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價各指標的診斷效能并確定最佳切點。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。