哮喘-慢阻肺重疊綜合征的診治進展

胡 紅， 韓國敬

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哮喘-慢阻肺重疊綜合征的診治進展

胡 紅， 韓國敬

支氣管哮喘；慢性阻塞性肺疾病；哮喘-慢阻肺重疊綜合征；診斷；治療

支氣管哮喘(bronchial asthma,簡稱哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD, 簡稱慢阻肺)是兩種常見的慢性氣道阻塞性疾病，兩者共同的病理生理特點是氣流受限，但其臨床特點和發病機制不同。通常認為哮喘和慢阻肺是兩種不同的疾病，但近年發現兩者存在一些重疊。2014年全球哮喘防治創議(Global Initiative for Asthma, GINA)和全球慢阻肺防治創議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)科學委員會共同提出“哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS)”的新名稱[1,2]。在2014-01 GOLD中增加一章為ACOS簡介[1]。2014-05 GINA正式發布關于ACOS的全文，新增“第5章：哮喘、慢阻肺和ACOS”，并對ACOS的定義進行了描述[2]。2015年GINA和2015年GOLD(簡稱2015年GINA/ GOLD)聯合指南修訂版介紹了ACOS的定義、臨床特征描述、診斷等[3,4]。ACOS 的定義是在哮喘和慢阻肺各自定義的基礎上提出的一種對其臨床特征的描述，目前尚無明確共識。關于ACOS的定義：首先，是以持續性氣流受限為特征；其次，ACOS同時具備哮喘的特征和慢阻肺的特征，也就是說對于同一患者，有哮喘和慢阻肺同時并存才可以診斷為ACOS[1-4]。然而，由于哮喘和慢阻肺有多種表型，因此，增加了對這兩種疾病精準診斷的難度，臨床上有時并不能明確區分是哮喘還是慢阻肺？如果患者同時具備哮喘和慢阻肺兩種疾病的特點，就應考慮為ACOS。因此，ACOS的診斷基于識別患者具有哮喘和慢阻肺兩種的特征[1-4]。

至今，在哮喘或者慢阻肺的臨床研究中常常排除有哮喘合并慢阻肺或者慢阻肺合并哮喘兩者并存患者，目前尚無針對ACOS患者的多中心、前瞻性、隨機對照臨床試驗研究，因而關于ACOS的定義、診斷標準及治療等尚無循證醫學的證據[1,2]。研究發現，與單純哮喘或慢阻肺比較，ACOS患者的急性加重和住院次數更多，肺功能及生活質量更差，死亡風險更大，醫療費用及醫療資源消耗更高[1-6]。ACOS 已成為重要的公共衛生問題。筆者結合國內外指南及研究討論ACOS的診治進展。

1 流行病學及危險因素

ACOS的患病率在由醫生診斷的慢性阻塞性氣道疾病患者中為15%～20%[7，8]。Zeki等[9]報道，同時具有哮喘和慢阻肺特征的患病率為15%～55%。ACOS的發病率隨著年齡增長而提高，Gibson等[5]報道，對年齡>55歲的穩定期阻塞性氣道疾病患者進行研究，發現65%的患者為ACOS，只有16%是單純哮喘和21%的患者是單純慢阻肺。

文獻[10，11]報道，ACOS的危險因素為高齡、哮喘、氣道高反應性、吸煙、反復下呼吸道感染、肺功能快速下降及肺發育不良等。易感人群為兒童早期感染或宮內因素，嬰兒肺發育不良，兒童時期頻繁急性發作的嚴重哮喘，長期哮喘導致肺功能明顯下降伴持續性氣道重構的患者均可導致ACOS發生[10，11]。對于早發型哮喘患者，長期吸煙可導致固定性氣流受限，最后可發展為ACOS。

2 ACOS可能的發病機制

ACOS的發病機制尚未明確。ACOS的發病機制可能是氣道炎性反應、氣道高反應性、氣道重塑，以及氣道結構破壞等綜合因素所致。

2.1 氣道炎性反應特征 哮喘通常以嗜酸性粒細胞炎性反應為主，由CD4+T淋巴細胞介導并釋放IL-4、IL-5、IL-13等炎性介質引起可逆的氣流受限。然而，慢阻肺的氣道炎性反應是以中性粒細胞、CD8+T 淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為主的慢性炎性反應，并釋放IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α并導致氣道炎性反應和肺結構破壞。因此，ACOS可能是嗜酸性粒細胞和中性粒細胞共同介導的重疊氣道炎性反應。

2.2 氣道高反應性 氣道高反應性(airway hyperresponsiveness，AHR)可能是哮喘和COPD患者臨床癥狀加重和肺功能下降的早期表現。AHR是哮喘的共同特征，而在COPD患者中亦可觀察到AHR，但發生率明顯低于哮喘。COPD發病與吸煙或生物燃料等有毒煙霧或顆粒有關，已經證實其存在著不可逆性的呼氣流速下降，且使用支氣管舒張治療后呼氣流速的改善不明顯。哮喘發病則主要與變態反應體質、家族遺傳及環境因素的相互作用有關，使用支氣管舒張藥治療后呼氣流速的改善明顯。

2.3 氣道重塑 氣道重塑是哮喘和COPD的重要病理生理特征，也是病情發展和反復發作的重要原因。

2.4 氣道結構破壞 哮喘的肺實質結構改變主要為肺泡附著異常和彈性纖維減少，而COPD則是肺泡壁的破壞并直接導致肺氣腫。哮喘和COPD氣道結構改變的機制存在一定的重疊，ACOS患者胸部HRCT顯示支氣管壁增厚程度大于COPD患者，且更多的出現氣體閉陷、更少的肺氣腫，更重的氣道壁增厚，即ACOS的氣道結構改變中氣道壁增厚表現突出。

3 臨床特點、肺功能及影像學

3.1 臨床特點

3.1.1 發病年齡及易感人群 ACOS患病率與年齡呈正相關，多在40歲以上，50歲以下人群約<10%，80歲及以上者約>50%，但也有部分患者在兒童期或青少年期出現癥狀[11，12]。ACOS多見于目前或既往有哮喘史、過敏疾病和/(或)生物燃料接觸史和吸煙史。ACOS多發生在以下易感人群[13]：(1)在兒童期或青年期有哮喘病史伴有長期吸煙史，或者兒童時期反復出現下呼吸道感染或肺發育不全，以及肺功能下降，中年后逐漸出現肺功能固定性氣流受限者；(2)長期吸煙的中老年患者在接觸過敏因素后出現反復發作性喘息，肺功能顯示固定性氣流阻塞伴有可逆性氣流受限的情況，對糖皮質激素(簡稱激素)治療反應良好。

3.1.2 臨床表現 持續性勞力性呼吸困難，慢性咳嗽、咳痰或有喘息、氣短、胸悶等癥狀。體格檢查：部分患者可有口唇發紺、桶狀胸、聽診可有哮鳴音或濕啰音，可有杵狀指，早期患者查體可以正常。

3.1.3 肺功能特點 肺功能為持續性氣流受限，即吸入支氣管舒張藥后第1秒用力呼吸容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，伴FEV1降低，同時伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限，支氣管舒張試驗陽性或支氣管高反應性[1-4]。

3.1.4 實驗室檢查 ACOS 常見于有特應性特征的氣道炎性反應的患者，如誘導痰嗜酸粒細胞增多和呼出氣一氧化氮(FeNO)升高，總IgE升高及過敏原檢測陽性。ACOS誘導痰中也可見中性粒細胞。

3.1.5 胸部X線表現 部分患者與慢阻肺類似[1-4]。

3.1.6 治療后臨床癥狀 可部分或顯著減輕，疾病進展較為常見，且需要高強度治療。

3.1.7 急性加重 較慢阻肺患者更多見，但經治療后可減少，合并癥可加重疾病損害。

3.2 肺功能特點 ACOS肺功能特點為：(1)持續性氣流受限：吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC<0.7；(2)伴有氣流受限變異性增高：①可逆性氣流受限，吸入支氣管舒張藥后FEV1較基礎值改善增加≥12%及FEV1絕對值增加200 ml； ②顯著的可逆性氣流受限，吸入支氣管舒張藥后FEV1較基礎值改善增加≥12%及FEV1絕對值增加400 ml；(3)氣道高反應性[14]。

3.3 影像學特點 在早期ACOS可以正常。胸部X片或CT異常表現：常見可有肺過度充氣、氣道壁增厚、氣體陷閉、肺透亮度增加、肺氣腫或肺大泡等特點[1-4,15,16]。

4 診斷流程、診斷標準及鑒別診斷

目前尚缺乏ACOS的診斷標準。ACOS不同于哮喘或慢阻肺，其沒有GINA或GOLD這樣的全球性國際指南統一的定義及診斷標準。現階段ACOS的診斷主要參考2015年GINA/GOLD聯合指南[3，4]和西班牙慢阻肺專家共識[14]。2014年GINA只是提出了哪一類患者臨床需要考慮到ACOS可能，并未提出明確的ACOS的診斷標準[2]。2015年GINA/ GOLD聯合則提出了慢性氣流受限疾病的綜合診斷流程及ACOS的初步診斷方法[3,4]。

4.1 慢性氣流受限疾病的綜合診斷流程 2015年GINA/ GOLD聯合指南對哮喘、慢阻肺和ACOS的診斷和鑒別診斷提出了一個分步驟進行的方法，ACOS的診斷流程包括5個步驟：(1)首先確定患者是否存在慢性氣道受限性疾病；(2)確定患者是否符合哮喘、慢阻肺和ACOS的初步診斷； (3)通過肺功能檢查有無氣流受限及氣流變異度增加(支氣管舒張試驗陽性或AHR)以確定初步臨床診斷； (4)開始初始治療，如果癥狀評估提示為哮喘或ACOS，或難以鑒別哮喘與慢阻肺時，或不能確診慢阻肺時，應按哮喘的治療原則開始初始治療，并進一步檢查以確定或修改診斷；(5)確定有無轉診的需要，對于哮喘或慢阻肺不典型、診斷不確定為ACOS、或出現持續癥狀或病情加重、需要排除其他疾病或合并其他肺部疾病時需要轉診到呼吸科專科進行進一步檢查及診斷[3,4]。

4.2 診斷和鑒別診斷哮喘、慢阻肺和ACOS方法 詳述如下[3,4,17,18]。

4.2.1 慢性氣道疾病 應根據患者是否是易感人群、病史、體格檢查、影像學及其他資料(如呼吸道疾病篩查問卷等)，明確患者是否存在慢性氣道疾病或相關風險，同時除外其他可能引起呼吸道癥狀的疾病。(1)慢性氣道疾病的病史及臨床特點包括：①慢性或反復咳嗽、咳痰、呼吸困難或喘息，或反復發作急性下呼吸道感染；②既往曾被醫生診斷為哮喘或慢阻肺；③曾使用吸入性藥物治療；④有吸煙史；⑤有環境污染或職業危害暴露史。(2)有無體格檢查及胸部影像學異常？查體異常可有桶狀胸、可聞及哮鳴音和(或)濕啰音、杵狀指等。胸部影像學的常見異常表現有肺過度充氣、氣道壁增厚、肺氣腫或肺大皰等。

4.2.2 成人哮喘、慢阻肺和ACOS 2015年GINA/GOLD聯合指南給出了用于診斷和鑒別診斷哮喘、慢阻肺和ACOS的特征(表1)[2-4]。表1收集了診斷和鑒別診斷成人哮喘、慢阻肺最有用的特征。ACOS的診斷應根據發病年齡、既往病史或家族史、肺功能檢查結果、臨床癥狀及治療反應等進行綜合分析以確立診斷。

(1) 收集支持哮喘或支持慢阻肺診斷的特征：在2015年GINA/GOLD聯合指南用于診斷和鑒別診斷哮喘、慢阻肺和ACOS的表格中，右側兩個表格支持哮喘或支持慢阻肺的小方框共11項，對于每一位患者按照11個項目逐項數目的小方框數目進行評估，如果患者符合某一項特征就在相應的小方框內劃勾并計算每一列符合項的總和數。(2)支持哮喘或支持慢阻肺的診斷：評估患者后比較支持哮喘或慢阻肺診斷特征的小方框內的劃勾的數目:如果在支持哮喘或在支持慢阻肺的一列中打勾的小方框達到3個或3個以上，則支持哮喘或支持慢阻肺的診斷。(3)支持ACOS診斷：按照哮喘、慢阻肺臨床特征11個小方框表進行評估后，如果某一患者的每一列中的小方框數目相似，即符合哮喘或符合慢阻肺的項目數量相似，說明該患者同時具備哮喘和慢阻肺兩種疾病特征，提示該患者應考慮診斷為ACOS。

4.2.3 肺功能檢查 通過肺功能檢查可以確診慢性氣流受限，但對于鑒別診斷具有固定性氣流阻塞的哮喘、慢阻肺和ACOS方面則價值有限(表2)[3,4]。此外，單次肺功能結果可能正常，多次重復肺功能檢查是必要的，不僅有助于確定診斷，還可以評估對初始治療的反應性。

4.2.4 開始初始治療 (1)如果臨床綜合癥狀評估提示為哮喘或ACOS，或難以鑒別哮喘與慢阻肺時，或診斷慢阻肺的可能性不大時，應根據哮喘的治療策略進行初始治療，并進一步檢查以確定或修正診斷。ACOS治療藥物包括吸入性糖皮質激素(ICS)(根據癥狀水平選擇低劑量或中等劑量)，如果已使用長效β2受體激動藥(LABA)，需繼續使用。如果僅使用ICS，可加用LABA，推薦ICS與LABA聯合應用，但不能用LABA單藥治療哮喘。(2)如果ACOS顯示有慢阻肺臨床特征，建議使用支氣管舒張藥或者支氣管舒張藥聯合ICS，但不能用ICS單藥治療慢阻肺。(3)ACOS的治療也應包括戒煙、肺康復、疫苗接種、合并癥的治療等。

4.2.5 專科檢查或轉診 在出現以下情況時，建議應盡快轉診到呼吸科專科以進一步診斷評估：(1)治療后患者仍有持續性癥狀和/或急性加重；(2)因為哮喘或慢阻肺不典型，導致診斷不確定；(3)癥狀不典型的哮喘或慢阻肺患者，尤其疑似ACOS的患者；(4)需要排除其他疾病(如支氣管擴張癥、陳舊性肺結核、細支氣管炎、肺纖維化、肺動脈 高壓和心血管疾病等)；(5)存在其他癥狀和體征(如咯血、體重明顯下降、盜汗和發熱)，提示可能合并其他肺部疾病；(6)存在可影響慢性氣道疾病診斷和處理的合并癥。

表1 哮喘、慢阻肺和ACOS的特征[2-4]

表2 哮喘、慢阻肺和ACOS的肺功能特點[2-4]

4.3 西班牙慢阻肺專家共識的ACOS的診斷標準 2012年西班牙慢阻肺專家共識提出了ACOS診斷標準[14]：慢阻肺患者如果具有以下2項主要指標，或1項主要指標+2項次要指標，則強烈提示為ACOS。(1)主要標準: ①顯著的支氣管舒張試驗陽性，即吸入支氣管舒張劑后FEV1較基礎值改善增加率≥15%且FEV1絕對值增加≥400 ml)；②痰嗜酸性粒細胞增多；③40歲前有哮喘史。(2)次要標準: ①總IgE升高；②有過敏疾病史；③2次及以上支氣管舒張試驗陽性(FEV1較基礎值改善增加≥12%和FEV1絕對值增加≥200 ml)。

5 ACOS的治療

迄今有關ACOS的治療尚缺乏循證醫學證據。因而可行的治療方案為參考現行的哮喘和慢阻肺的指南，再結合患者的情況給予治療。ACOS的治療藥物包括治療哮喘和慢阻肺的藥物：支氣管舒張藥( LABA 、LAMA、 SABA)、 ICS、PDE4 抑制藥(如羅氟司特等)、 茶堿、白三烯受體拮抗藥、奧馬珠單抗等。

目前推薦ACOS的治療原則：(1)當臨床難以鑒別哮喘和慢阻肺，或考慮ACOS時，建議按照哮喘進行初始治療；(2)考慮到ICS在哮喘治療中治療地位和LABA在慢阻肺治療中的重要地位，因此建議ACOS盡早聯合使用ICS +LABA，ICS劑量應根據患者癥狀、肺功能和痰嗜酸性粒細胞的百分比等進行調整；(3)病情嚴重者，可考慮使用3種藥物聯合治療，即ICS+ LABA+LAMA；(4)根據患者病情，可加用茶堿、羅氟司特、白三烯受體拮抗藥、奧馬珠單抗等；(5)不應該單獨應用LABA治療ACOS；(6)ACOS其他治療策略，如戒煙、氧療、肺康復和疫苗接種等；治療ACOS合并癥，包括過敏性鼻炎、鼻竇炎、心力衰竭、心血管病等。

綜上所述，ACOS的特征是持續性氣流受限，同時具有與哮喘相關的特征和與慢阻肺相關的特征。ACOS的診斷基于識別其與哮喘和慢阻肺共有的特征。ACOS應按哮喘的治療原則開始初始治療，原則上應采用ICS+LABA聯合治療。由于ACOS的發病機制、遺傳風險因素、定義和規范化診斷標準及病情評估方法等尚不清楚，未來需要開展更多的流行病學、基礎研究和多中心臨床試驗研究。

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(2016-05-04收稿 2016-05-20修回)

(責任編輯 梁秋野)

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國家自然科學基金(11374370)；科技部重大儀器開發項目(2012YQ15009210)

胡 紅，主任醫師，教授，博導，北京醫師協會變態反應專科醫師分會副主任委員、副會長。

100853 北京，解放軍總醫院呼吸科

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