無菌原料藥美羅培南車間設計探討

黃　紅　董繼紅　邵景玲　李占印

鹽城工學院　鹽城　224051

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無菌原料藥美羅培南車間設計探討

黃紅*董繼紅邵景玲李占印

鹽城工學院鹽城224051

依據無菌原料藥美羅培南生產的物料衡算和主要設備設計與選型結果，探討美羅培南從化學原料到成品藥的車間設計過程。車間總平面、一般生產區、潔凈區和輔助生產區都依據GMP和建筑設計防火等規范進行具體布置，并說明了車間人物流流向。

無菌原料藥美羅培南車間設計總平面布置

美羅培南的分子結構式見圖1。

圖1　美羅培南化學結構式

1995年首次由DainipponSumitomoPharman研發并在意大利上市[1]，它屬于1β-甲基碳青霉烯類抗生素類，具有抗菌活性強、抗菌譜廣的特點[2]。Sunagawa等[3]首次報道了美羅培南的合成路線，化學反應方程式見圖2。

圖2　美羅培南化學反應式

本設計生產美羅培南主要以縮合物、四氫呋喃、鈀炭、甲醇、氫氣等為原料，進行還原反應，減壓蒸餾，大孔樹脂吸附，濃縮，析晶，干燥，得到美羅培南(三水化合物)粗品，再經精制得美羅培南(三水化合物)成品。年產量為25t，年工作日為250天，每天生產一批，每批生產100kg精品美羅培南。依據工藝流程和生產要求，進行物料衡算，結果見圖3和圖4。

依據物料衡算，進行各反應工段主要設備的設計與選型，結果見表1。

圖3　物料衡算流程(一)

1　車間設計要點

(1)廠房的形式有集中式和單體式[4]，考慮到美羅培南生產車間的整體布局，以及周圍環境等因素，另外各個工段聯系比較緊密，生產防火、防爆等級沒有變化，廠區面積小，所以采用集中式。

(2)車間設計為長方形。由工藝要求可知，單層多為工業廠房所用，多層與單層結合也很常見，

圖4　物料衡算流程(二)

一般而言，單層廠房投資少，利用率較高，但占地面積較大[5]，根據表1，以及PID工藝流程圖，部分物料流動可以利用高度差得以實現等客觀條件，通過計算所需的高度較高，需要操作臺等因素，最終選擇兩層廠房。為方便人流和物流，設計選擇的廠房寬為18m，跨度設置為6-3-6，中間3m為通廊。

表1　主要設備

(3)通過對設備進行布置，總廠房高度為12m，合成區域為兩層操作臺，高度為6m。由于生產區氫氣、甲醇、丙酮、四氫呋喃均為易燃易爆危險性的物質，所以選用耐火等級為一級廠房[6]。

(4)廠房的總長度為86m，寬度為18m。車間總平面布置見圖5。

圖5　總平面布置

2　一般生產區平面布置

原料藥生產區為一般生產區，集中布置在廠房的西北角，占地面積375m2。設備一排擺放，設備與墻之間的距離根據各自安全距離而定[7]。操作臺上主要設備為濃縮釜、冷凝器和接收儲罐。各反應釜按照工藝流程的先后順序并列一排成直線布置，懸掛于操作臺。冷凝器設在濃縮釜旁邊并配有相應的接收罐。操作臺下主要為壓濾機、中間罐、離心泵、干燥機等。兩工段交接處設有中間暫存儲罐，保證產品的連續化生產。暫存儲罐旁設有離心泵輸送液體物料。一般生產區平面布置見圖6。

圖6一般生產區平面布置

3　潔凈區平面布置

制藥潔凈車間的設計不僅要遵循一般化工車間設計常用的設計規范和規定，而且要遵守與潔凈廠房設計有關的設計規范和規定。

按照潔凈等級的不同，制藥生產車間可分為一般生產區、控制區和潔凈區。本產品為無菌原料藥，精制粉碎包裝工序中的脫色結晶為C級潔凈區，過濾、洗滌、干燥三合一階段為B級潔凈區，其他除了外包均為B級下的A級潔凈區[5]。具體布置見圖7。

圖7　潔凈區布置

4　輔助生產區平面布置

輔助生產部分包括物料凈化用室、稱量室、

原輔料外包裝清潔室、動力室(真空泵和壓縮機室)、配料室、配電室、通風空調室、分析化驗室、原輔料和成品倉庫等[8]。

本原料藥生產車間中，制藥用純化水、注射用水、乙二醇、蒸汽室、空調、真空系統等都集中布置在二樓。其中純化水的制備占據三個房間。具體布置見圖8。

圖8　純化水制備的布置

(1)純化水車間的制水設備按照工藝流程的順序進行布置，擺放時要保持設備水平方向的連續性，原水儲罐以及兩個純化水水箱由于體積較大，故置于房間的三個角落。同時安全距離要設置合理，同類型設備和性質相似的設備盡量集中布置。

(2)注射用水的設備與純水站相鄰。只要將純化水進一步處理即可得到所需的注射用水。設備排列方式按照工藝流程順序進行分布。

(3)乙二醇存放室、蒸汽室、空調、真空系統的房間均放在第二層。乙二醇存放室靠近一般生產區，因為從反應一開始就需要使用。其余的都靠近制水站，以便提供水站所需的能量來源。各輔助生產用室的布局參見圖5。儲罐間的具體布置見圖9。

圖9　儲罐間的布置

5車間人物流流向布置

車間內的設施及布局應考慮人物流分開的原則，避免交叉發生污染。同時嚴格遵守A級潔凈區、B級潔凈區、C級潔凈區及一般生產區的相關操作理念；禁止人員未穿潔凈服在潔凈區內進出，在A級潔凈區域操作的人員必須穿著無菌工作服進行相關工作。對于物料傳遞路線，應設置單獨的物料入口，其凈化系統多采用帶有互鎖設施的緩沖室或傳遞窗，不得作為人流通道。

人員經過更鞋→一更→二更→三更→手消毒→潔凈區。各自去向自己的崗位；原料通過傳遞窗→脫色→結晶→過濾洗滌干燥→粉碎篩分→待驗→內包→外包→成品。人物流流向布置見圖10。

圖10　人物流流向布置

6　結　語

對美羅培南無菌化學原料藥車間設計進行探討。2010版GMP要求無菌原料藥“動態”都要達到要求，在未來，制藥設備的自動化以及無人化程度都將被大幅提高。同時，在密閉系統中進行物料輸送已不再是難題。由于生產設備改革更新，自動化智能控制系統的利用，就可能設計出科技化、現代化的車間。要作出一個優秀方案，必須繼承前輩經典的設計理念，還要實現創新，開拓思路，設計出高效、節能、安全、衛生的生產車間。

1鄭衍，顧覺奮.碳青霉烯類抗生素研究新進展[J].國外醫藥抗生素分冊，1999，20(1)：1-5.

2劉華祥，孟慶偉.1β-甲基碳青霉烯類抗生素美羅培南合成進展[J].中國抗生素雜志，2009，34(5)：257-262.

3SunagawaM，MatsumuraH，InoueT，etal.Synthesisandbiologicalpropertiesof1beta-methyl-carbapenemswithN-methylpyrrolidinylthiogroupanC-2position[J].JAntibiot，1992，45(4)：500-506.

4張珩主編.制藥工程工藝設計[M].北京：化學工業出版社，2013.

5吳德榮，汪鎮安等.化工工藝設計手冊(第四版)[M].北京：化學工業出版社，2009.

6GB50016-2014，建筑設計防火規范[S].

7蔣作良，殷斌烈等.藥廠反應設備及車間工藝設計.北京：中國醫藥科技出版社，1994.1(1998.10重印).

8萬春艷，宮莉萍等.藥品生產質量管理規范(GMP)2010年版教程[M].北京：化學工業出版社，2014.7.

2016-06-01)

*黃紅：在校大學生。專業研究方向為制藥工程與工藝。

聯系人：董繼紅。電話：13515130400，E-mail：65490463@qq.com。