輕度認知障礙的神經心理表現及解剖結構損害的分型研究

董 娜， 張貴麗， 張宏偉

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輕度認知障礙的神經心理表現及解剖結構損害的分型研究

董 娜1， 張貴麗2， 張宏偉3

目的 探討不同類型的輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者人口統計學、認知損害及解剖結構損害的磁共振特點。方法 對納入的188例MCI患者和106例認知正常對照者進行多項神經心理學量表測試，按照認知受損區域及數目將MCI分為單領域遺忘型輕度認知功能障(amnestic mild cognitive impairment with single domain，aMCI-SD)組(n=48)；多領域遺忘型輕度認知功能障(amnestic mild cognitive impairmen with multiple domain，aMCI-MD)組(n=82)；單領域非遺忘型輕度認知功能障(non-amnestic mild cognitive impairment with single domain，naMCI-SD)組(n=24)；多領域非遺忘型輕度認知功能障(non-amnestic mild cognitive impairment with multiple domain，naMCI-MD)組(n=34)。比較5組的人口統計學、神經心理及解剖結構的磁共振特點。結果 與對照組比較，MCI患者起病年齡高且教育程度低(P<0.05)。MCI的4種亞型整體認知功能評分無差異但較對照組均有受損。MoCA亞項視空間與執行能力測試中，aMCI-MD組和naMCI-MD受損較重，其次為naMCI-SD組(P<0.05)。在MRI檢測中aMCI-MD組和aMCI-SD組均較對照組的顳葉內側萎縮(Medial temporal lobe atrophy，MTA)的視覺評分高(P<0.05)，但是naMCI-SD與naMCI-MD的MTA評分與對照組比較無差異(P>0.05)。4個MCI亞組的腦白質病變、皮質腦梗死、腦皮質萎縮發生率均大于對照組。naMCI-MD組的腦白質疏松病及腦萎縮病變較aMCI-SD組和aMCI-MD組的發病率均高。aMCI-SD組中皮質下腔隙性腦梗死病變的發生率較naMCI-MD和naMCI-SD組低。結論 不同亞型的MCI患者顯示海馬、顳葉內側面萎縮變性及血管病相關的病理改變的差異，揭示了臨床認知損壞與病理學改變存在一致性，為MCI的正確診斷及治療選擇提供詳盡的臨床依據。

輕度認知功能障礙； 亞型； 磁共振； 神經心理測試； 顳葉內側萎縮

隨著人口老齡化和全民生活質量的提高，人們對癡呆的認知程度有所增加，并越來越關注癡呆的前驅狀態——輕度認知功能障礙。1996年Petersen首次提出輕度認知功能障礙(MCI)的概念[1，2]，MCI被認為是處于正常認知衰退與早期癡呆之間的一種極不穩定的過渡狀態，尚無明確符合癡呆癥狀及體征，但是很大比例的MCI將會進展為癡呆。臨床上，MCI按照是否有情景記憶損害分為遺忘型輕度認知功能障(aMCI)和非遺忘型輕度認知功能障(naMCI)，按照累及認知域的數目將aMCI分為單領域遺忘型輕度認知功能障(aMCI-sd)和多領域遺忘型輕度認知功能障(aMCI-md)；naMCI也分為單領域非遺忘型輕度認知功能障(naMCI-sd)和多領域非遺忘型輕度認知功能障(naMCI-md)。以往Petersen 和Morris[3，4]研究發現不同亞型的MCI其病因型及病理學特點是具有明顯的異質性。MRI影像可以作為一種檢測不同類型MCI的腦組織病理解剖結構損害的重要手段，在研究中應用越來越普遍。但以往的研究[5，6]并未將不同類型的MCI的MTA視覺評分、腦白質病變、腦萎縮及皮質下腔隙性腦梗死綜合研究。因此本研究將進一步揭示不同類型的MCI的病因學差異特點，評價各亞型MCI的臨床神經心理表現，并應用MRI檢測分析其MTA視覺評分、腦白質病變、腦萎縮及皮質下腔隙性腦梗死改變特點。有利于早期發現MCI并揭示其病因學及病理學特征不同，有利于早期預測其進展及采取干預措施。

1 對象與方法

1.1 對象 根據Petersen[7，8]提出的MCI的診斷標準”將2011～2014年天津市環湖醫院神經內科門診的55～82歲診斷為MCl的患者及自愿參加本研究的認知正常對照者作為研究對象。MCl患者納入標準：(1) 年齡55～82歲，自愿參加本研究知情同意；(2) 有記憶力下降的主訴；(3) 日常生活活動能力基本正常；(4) CDR評分0.5分。排除標準：(1) 其他中樞神經系統器質性疾病(帕金森病、腦炎、腫瘤、癲癇等)；(2) 嚴重精神科疾病及癡呆者；(3) 藥物濫用者；(4) 有MRI影像檢查禁忌證者；(5) 拒絕參與調查者。根據納入與排除標準符合共納入MCI患者188人，并分為4個亞組：(1) aMCI-SD組 (n=48)；(2) aMCI-MD組 (n=82)；(2) naMCI-SD組 (n=24)；(4) naMCI-MD組 (n=34) 。認知正常對照組(control組，n=106)的入組標準：年齡55～82歲，自愿參加本研究知情同意，無記憶力下降主訴且無計算力、定向力、執行功能減退等癥狀。神經心理認知評估正常，能夠獨立正常生活，且無服用影響認知藥物病史者。

1.2 方法 通過橫斷面調查，獲得MCI的人口統計學特點，并對其神經心理認知評估，同時應用MRI掃描比較其MTA視覺評分、腦白質病變、腦萎縮及皮質下腔隙性腦梗死等解剖病理損害。

1.2.1 神經心理評估 在雙盲分析情況下，由專業神經心理醫師對所有入組對象進行神經心理學檢查。測試主要觀察5個認知領域如記憶、注意力、語言、視空間結構能力及執行功能。(1)總體認知功能的評估：本研究選擇應用Mini-Mental Status Exam (MMSE)及 MoCA等進行覆蓋多認知域的測試量表對參與者進行總體認知功能的評估同時進行亞項目的測試計分；(2)情景記憶的測評：應用延遲回憶進行評估；(3) 語言能力的評估：應用波士頓命名測試 (Boston Naming Test，BNT) 對受試者的語言能力進行評估；(4)視空間、執行功能評定：應用畫鐘實驗(Clock Drawing Test，CDT)及MoCA亞項目評估受試者的視空間和執行能力；(5)日常生活能力的評定：應用日常生活功能量表(Activities of Daily Living，ADL)；(6)認知損害程度評定：應用臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating scale，CDR)來檢測受試者認知損害或癡呆的嚴重程度。

1.2.2 MCI的診斷標準 根據歐洲阿爾茨海默病聯合會MCI工作組的MCI診斷標準[2，9]包括以下3點：(1)認知功能下降：主訴或知情者報告的認知損害，而且客觀檢查有認知損害的證據；和(或)客觀檢查證實認知功能較以往減退；(2)日常基本能力正常，復雜的工具性日常能力可以有輕微損害；(3)無癡呆。

1.2.3 MRI影像 結構MRI的圖像采集：所有研究對象均使用美國GE公司signa l 5T HorizonLx磁共振成像系統行掃描。且均行矢狀位T2加權像，橫軸位T1加權像、T2加權像，施行軸位液體衰減翻轉回復成像(FLAIR)及彌散權重成像(DWI)序列平面回波成像掃描。冠狀位T1加權像。加權像同波時間(TE)為16～25 ms，重復時間(11R)為400～600 ms；B加權像TE為85～102 ms，TR為2000～4000 ms：FLAIR序列TE為1000 ms，TR為10000 ms，反轉時間(TI)為2000 ms。DWI序列單次激發，彌散梯度因子(B)=800或1000。掃描矩陣為(192～256)×(192～256)，采樣2～3次，掃描層厚為6 mm，間距2 mm。MTA視覺評分可以作為結構MRI影像中定量評估海馬及內側顳葉變性萎縮的參數指標，參照表1可見評分范圍0～4分之間5個等級，MTA評分大于或等于2分時提示有海馬的萎縮及高度減低[10]。根據MTA視覺評分標準(見表1)對各組受試者的海馬的體積及內側顳葉的萎縮情況進行視覺定量評分分析。同時MRI也顯示了各受試者的腦白質病變、腔隙性梗死及皮質腦組織萎縮情況。

表1 顳葉內側萎縮視覺評分表(MTA)

2 結 果

2.1 人口統計學結果 表2顯示在188例MCI的研究對象中，aMCI-SD為48例(25.5%)，aMCI-MD為82例(43.6%)，naMCI-SD為24例(12.7%)，naMCI-MD為34例(18.0%)。MCI各亞組起病年齡高于對照組，教育程度明顯低于對照組(P<0.05)，各亞組與對照比較無性別差異(P>0.05)。

2.2 神經心理評估分析 神經心理評估測試顯示，MMSE和MoCA測試中，顯示aMCI表現突出的情景記憶評分減低，可能有或無其他區域受損。 aMCI-SD組表現突出的情景記憶評分減低，而其他認知區的得分基本正常，且aMCI-SD組較aMCI-MD的延遲回憶評分損害嚴重。 MoCA總分在naMCI-SD組和aMCI-SD組較高，其次為naMCI-MD組；其中aMCI-MD組的最低。MoCA亞項目視空間與執行能力的測試中，與對照組比較，aMCI-SD組無損壞表現，naMCI-SD組損壞較輕，而aMCI-MD組和naMCI-MD組損壞程度相似且較重。其中，畫鐘實驗(CDT)的評分，在naMCI-MD組表現損害最重，其次aMCI-MD組而naMCI-SD組損壞最輕。在波士頓命名測試(BNT)中，aMCI-MD組、naMCI-MD組及naMCI-SD損壞的程度無差異(P>0.05)。

2.3 MRI分析 我們的研究過程中，結構MRI顳葉內側萎縮的視覺分析MTA評分顯示，所有 MCI患者MTA評分值在0～3分之間，均未達到4分。aMCI-MD組和aMCI-SD組均較對照組MTA評分高，而且aMCI-MD組的評分最高，但是naMCI-SD與naMCI-MD的MTA評分與對照比較無明顯統計學差異。4個亞組的腦白質病變、皮質腦梗死、腦皮質萎縮比率均大于對照組。naMCI-MD組的腦白質疏松病及腦萎縮病變均較aMCI-SD組和aMCI-MD組的發病率均高。aMCI-SD組中皮質下腔隙性腦梗死病變的發生率較naMCI-MD和naMCI-SD組低。

表2 人口統計學結果

與對照組比較*P<0.05

表3 神經心理量表評分結果

與對照組比較*P<0.05；與aMCI-sd比較aP<0.05；與aMCI-md比較bP<0.05；與naMCI-md比c較P<0.05

表4 不同類型MCI患者的MRI掃描結果

與對照組比較*P<0.05

表5 不同類型MCI患者的MRI掃描結果比較

①為aMCI-sd，②為aMCI-md，③為naMCI-sd，④為naMCI-md

3 討 論

本研究采用橫斷面分析對于中國認知障礙門診入選的55～82歲的MCI患者及自愿參加本研究的認知正常對照者，并將MCI分為aMCI-MD、aMCI-SD、naMCI-MD及naMCI-SD組4個亞型進行研究。人口學統計研究單因素分析后顯示高齡及低文化程度是各型MCI認知損壞的共同危險因素，aMCI-MD和naMCI-MD的女性患病率偏高，且各型MCI的發病年齡及教育年限方面無明顯區別。

同以往的研究[8，11]相似，我們的神經心理測試研究中發現遺忘型MCI(包括aMCI-sd和aMCI-md)以情景記憶損害為核心癥狀，aMCI-MD患者主要表現為延遲回憶障礙，同時合并的執行功能、視空間功能受損最多見，也有報道[12，13]指出除記憶區域受損外還有其他領域受損的aMCI-MD患者有更高的進展為癡呆的風險，而那些單純遺忘型的MCI即aMCI-SD患者較aMCI-MD更容易恢復為認知正常。而非遺忘型MCI(包括naMCI-sd和naMCI-md)的發病率較遺忘型MCI低，特別是單領域非遺忘型MCI(naMCI-SD)在臨床中更加罕見[14]。我們研究也發現非遺忘型MCI無明顯情景記憶功能受損，主要表現為視空間和執行功能受損而注意力及抽象、定向力及語言功能的損壞次之。而且naMCI-MD以執行功能的損壞為典型表現，另外語言功能及視空間功能損壞也比較嚴重，而注意力及抽象、定向力損壞較輕。不同亞型的MCI表現出明顯的異質性[3，4，15，16]，除了臨床表現特點不同外，其病因學和病理學改變也存在明顯的本質不同。aMCI主要表現阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的早期病理特征，多易于進展為AD。而naMCI的情景記憶損壞不明顯，主要表現出與血管病相關的病理特征或其他疾病病理，通常更易于進展為非AD型癡呆如血管性癡呆或路易體癡呆等[17]。故下面我們的研究將應用MRI的研究不同亞型MCI的MTA視覺評分、腦白質疏松病變、皮質腦萎縮及皮質下腔隙性腦梗死來闡明其不同病理學改變特點。

首先我們應用MRI掃描比較各種類型 MCI患者的顳葉內側面及海馬萎縮變性嚴重程度的MTA視覺評分發現兩種遺忘性MCI均勻有明顯顳葉內側面及海馬萎縮，多領域遺忘型MCI患者的顳葉內側面及海馬萎縮更加明顯。與以往關于不同亞型的MCI腦組織結構的比較研究[18，19]基本一致，遺忘型MCI最常見的腦局部變化是海馬和顳葉內側皮質的萎縮，而且研究報道也指出海馬的萎縮是早期的AD發生病理變化的標志[19，20]。所以推斷遺忘型MCI可能與AD有共同的病理基礎，解釋了遺忘型MCI易于進展轉化為AD型癡呆的病理原因。正如以往研究顯示遺忘型MCI的內嗅皮質和海馬體積的變化還是預示正常的認知狀態進展為MCI及MCI轉化為AD的可靠指標[13，21]，而且左側海馬體積的預測價值更高[18]。我們研究顯示aMCI-sd患者發生皮質下腦梗死的比例較其他兩種非遺忘亞型的MCI少，且aMCI-sd患者發生腦白質疏松及皮質腦萎縮相較多領域非遺忘性的MCI患者的比率低，也說明aMCI-sd認知損壞主要是以海馬萎縮、顳葉內側變性萎縮是為主要病理基礎，而非腦組織的血管病變。我們研究也發現aMCI-sd與aMCI-md的海馬萎縮、顳葉內側變性萎縮程度相似，但aMCI-md同時也合并較多發生的皮質下腦梗死，所以我們分析認為aMCI-md的認知損害是以海馬萎縮、顳葉內側變性萎縮為主導病理損害，同時有腦血管病變共同作用。與正常對照組比較，單領域和多領域非遺忘型MCI的MTA評分無明顯差異，可以推斷單領域非遺忘型和多領域非遺忘型MCI的認知損壞的解剖學病理基礎可能與顳葉內側面及海馬萎縮相關性不大，但是非遺忘型MCI有較大比例的合并皮質下腦梗死、腦萎縮、腦白質疏松，也暗示非遺忘型MCI的病理本質不同于AD，腦組織的血管病變是導致其認知領域損害的主要病理基礎，故可以推斷非遺忘型MCI進展為非AD型癡呆如血管性癡呆、額顳葉癡呆或路易體癡呆及混合性癡呆的可能性較大。我們的研究揭示了神經心理上定義的各型MCI的病理學特點，說明不同類型MCI的病理解剖學改變導致其不同神經心理表現，同時也提供了其進展為癡呆的預測客觀證據。

本研究首次對4種亞型的MCI患者從人口統計學、神經心理量表評定、MRI影像等方面進行橫斷面分析及綜合比較，總結了不同亞型的MCI患者臨床表現和病理學的異質性特點和特征，我們的研究將為MCI的正確診斷及分型提供了更加詳盡的臨床依據和客觀證據，而且推斷結合MRI掃描也可以作為預測MCI轉化的指標，針對其病理改變不同早期干預治療，以降低和延緩 MCI向癡呆的轉化，對提高老年人的壽命和生活質量具有深遠的意義。

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The Study of Neuropsychological Performence and Anatomic Structure Impaiment by MRI in Different Subtypes of Mild Cognitive Impairment

DONGNa，ZHANGGuili，ZHANGHongwei.

(DepartmentofElectrophysiology，HuanHuHospital，Tianjin300140，China)

Objective To evaluate the demographic features，cognitive impairments and To evaluate the demographic features，cognitive impairments and structure of the pathological anatomy by MRI in different MCI subtypes. Methods The 188 subjects with MCI and 106 normal cognitive controls were systematically evaluated with Neuropsychological tests and performed by MRI scans. According to Petersen’s standards，MCI patients were divided into 48 cases with aMCI-sd，82 cases with aMCI-md，24cases with naMCI-sd，34 cases with naMCI-md groups. To compare different demography，cognitive impairments and structure of the pathological anatomy among the five groups. Results Compared with control，all the subtypes of MCI were higher in age onset but lower in education (P<0.05). All MCI subtypes appeared global cognitive impairment compared with control. There were no statistical differences in global scores among MCI subtypes. MoCA scores in the aMCl-sd and naMCl-sd group were higher than others，which in aMCI-MD was the lowest. In visuospatial and executive function test，there were no statistical differences between control and aMCI-sd groups (P<0.05). The aMCI-MD and naMCI-MD groups coordinatively display greater more severe impairment than naMCI-SD group in visuospatial and executive function. Through MRI scans，our studies showed higher visual rated MTA sores were observed in aMCI-MD and aMCI-SD subjects compared with controls，while no significant difference presented in naMCI-MD and naMCI-SD subjects. Compared with controls，the higher prevalence of white matter hyperintensities (WMH)，cortical cerebral infarction and cerebral cortical atrophy were showedshown. Lower prevalence of white matter hyperintensities (WMH) and cerebral cortical atrophy were observed in aMCI-MD and aMCI-SD subjects than naMCI-MD subjects. Compared with aMCI-SD subjects，higher prevalence of cortical cerebral infarction in naMCI-MD and naMCI-SD subjects were observed. Conclusion Different subtypes of MCI demonstrate the different characteristics of hippocampus，medial temporal lobe atrophy and pathology of cerebrovascular. The study further underlie the association of clinical cognitive impairment and pathology. The detailed evidences were supplied for diagnosis and treatment strategies of MCI.

Mild cognitive impairment； Subtype； Neuropsychological tests； MTA； MRI

1003-2754(2016)01-0049-05

2015-09-10；

2015-12-11

(1.天津市環湖醫院電生理科，天津 300140；2.首都醫科大學宣武醫院神經內科，北京 100053；3.北京市海淀區婦幼保健院乳腺科，北京 100060)

張貴麗，E-mail：guiliz1980@163.com

R749.1

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