常染色體顯性遺傳多囊腎研究進(jìn)展

張瑜　張慧

【摘要】 常染色體顯性遺傳多囊腎（ADPKD）是一種發(fā)病率高、預(yù)后差的疾病， 它在發(fā)病機制、治療等方面有很多進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 常染色體顯性遺傳多囊腎；瞬時受體勢；Max作用因子1；雷帕霉素靶蛋白

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.26.190

常染色體顯性遺傳多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是一種常見的遺傳性腎病， 是導(dǎo)致腎衰竭的重要疾病。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3個基因（PKD1、PKD2、PKD3）與此病有關(guān)， 其中PKD1定位于染色體16p13.3， 其突變而導(dǎo)致ADPKD約占85%， PKD2定位于染色體4q21-23， 其突變約占15%。PKD3突變僅在幾個家族中發(fā)現(xiàn)， 目前尚未定位[1]。ADPKD病變以雙腎多發(fā)性進(jìn)行性充液囊泡為主要特征。囊泡損傷腎組織， 引起腎功能改變， 出現(xiàn)血尿、蛋白尿等臨床癥狀， 最終導(dǎo)致腎衰竭。ADPKD除累及腎臟外， 還可引起肝臟囊腫、胰腺囊腫、心臟瓣膜病、結(jié)腸憩室和顱內(nèi)動脈瘤等腎外病變[2]， 給患者、家屬及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。故揭示其發(fā)病機理， 研究新的治療方法有很重要的意義。本文對這些進(jìn)展作以綜述。

1 ADPKD的發(fā)病機制

1. 1 多囊蛋白PC PKD1基因的蛋白產(chǎn)物被稱為多囊蛋白-1（polycystin-1， PC1）， 又叫做TRPP1， 多囊蛋白-1是一種跨膜蛋白， 分布廣泛， 可以與多種蛋白（如PC2）、糖、脂類結(jié)合并發(fā)生交互作用， 從而發(fā)揮功能。PC1還與Wnt信號途徑、JAK-STAT途徑、轉(zhuǎn)錄因子AP-1和G蛋白偶聯(lián)等信號途徑有關(guān)。PKD2基因的蛋白產(chǎn)物被稱為多囊蛋白-2（polycystin-2， PC2）， 又叫做TRPP2， 是TRP家族的一員， 為非選擇性鈣離子通道。它不同于PKD1， 在人類基因組中是單拷貝， 并不含多嘧啶區(qū)， 但它的第一個外顯子富含GC， 從而使得此處易于突變[3]。瞬時受體勢（transient receptor potential， TRP）通道雖然最初發(fā)現(xiàn)于感受器， 主要參與神經(jīng)傳導(dǎo)， 但隨著研究的深入， 近年來人們發(fā)現(xiàn)該通道在腎臟病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了作用。瞬時受體勢C， 即TRPC， 為傳統(tǒng)型， 被認(rèn)為是最可能的鈣庫操縱性鈣通道和受體操縱性鈣通道的分子基礎(chǔ)[4]。PKD2蛋白當(dāng)被G偶聯(lián)蛋白或鈣庫耗竭激活時， 與TRPC1蛋白連接形成蛋白復(fù)合物并引起鈣離子動態(tài)平衡失調(diào)， 引起胞漿及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣水平降低， 發(fā)生生物學(xué)作用。

1. 2 Mxi1 Max作用因子1（MAX-interacting protein 1， Mxi1）是抑癌基因Mxi1編碼的蛋白。Mxi1可以競爭性的使Max與Myc結(jié)合， 抑制Myc的負(fù)調(diào)節(jié)作用， 也就起到了抑癌的作用。Max是Myc-associated factor X， 作用是調(diào)控myc信號通路。故以往的研究多在腫瘤方面， 近年來發(fā)現(xiàn)Mxi1與腎臟病的發(fā)生發(fā)展有很大作用。Mxi1（又稱為mad2、mxd2）為Mad 轉(zhuǎn)錄家族的成員之一， Mxil 基因敲除小鼠， PKD1、PKD2表達(dá)上調(diào)[5]。腎臟出現(xiàn)了ADPKD特征性病理改變[6] 。在發(fā)生多囊腎的Mxi1 基因敲除小鼠腎組中， Mxi1 失活可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞纖毛縮短和功能丟失， 并伴有B-Raf/MEK/ERK增殖信號通路異常活化， 說明Mxi1 可通過影響腎小管上皮細(xì)胞的纖毛形成參與到ADPKD 的發(fā)病過程中[7] 。

2 治療

2. 1 免疫抑制劑 PKD基因突變會激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）的信號通路， 促使其上皮細(xì)胞增殖和腎囊腫擴(kuò)張。雷帕霉素是一種強效免疫抑制劑， 可通過抑制mTOR 的信號途徑， 抑制組織細(xì)胞增殖和多囊腎模型中囊腫的增長， 并能延緩腎衰竭。既往的研究顯示PKD1突變上調(diào)mTOR信號途徑的活性， 但PKD2突變與mTOR信號途徑是否相關(guān)沒有證實。相關(guān)學(xué)者研究證實， PC1， 即PKD1基因的蛋白產(chǎn)物缺陷上調(diào)mTOR信號途徑活性， 而不是PC2。

2. 2 酪氨酸激酶抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)ADPKD患者腎臟細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加激活PKA， 進(jìn)一步激活Ras等信號通路的酪氨酸酶活性而促進(jìn)囊泡細(xì)胞增殖。同時囊泡上皮細(xì)胞的增殖也涉及多種生長因子， 如表皮生長因子（EGF）、血清肌酐（Scr）、MEK等的激酶活性有關(guān)。因此酪氨酸激酶抑制劑可以抑制ADPKD的發(fā)展。

2. 3 金屬蛋白酶抑制劑 金屬蛋白酶（MMPs）是一組鋅依賴性酶， 以往多研究其在腫瘤的增殖中及腎臟纖維化中的作用。ADPKD囊腫生成的重要病理生理機制是細(xì)胞外基質(zhì)的異常， 腎臟囊泡上皮細(xì)胞異常增殖。過度增生的小管向外擴(kuò)張必須降解已形成的細(xì)胞外基質(zhì)并形成新的細(xì)胞外基質(zhì)。基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑可能在其中發(fā)揮重要作用， 其機制與抑制金屬蛋白酶參與的細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)。隨著對多囊腎病基質(zhì)生成及降解確切機制的研究深入， 一種或多種金屬蛋白酶抑制劑可能會證實其在多囊腎病治療中的療效[8]。

2. 4 基因治療 基因治療是最理想的治療方法， 這些藥物主要針對細(xì)胞增殖失調(diào)、細(xì)胞分化、凋亡和囊液分泌異常以及異常細(xì)胞信號傳遞途徑。從基因水平治療ADPKD的突變， 從而使其編碼功能正常的蛋白， 發(fā)揮正常生物學(xué)作用， 是人類一直研究及追求的夢想。Harsh 等[9]用PKD/Mhm（cy/+）大鼠模型， 在分析mRNA和microRNA基因芯片探索其在ADPKD功能調(diào)節(jié)方式中發(fā)現(xiàn)一些miRNAs與ADPKD的調(diào)節(jié)途徑有關(guān)聯(lián)。可以指導(dǎo)研究人員用它們進(jìn)行人ADPKD基因組的治療， 或者抗纖維化的治療。

2. 5 中醫(yī)治療 雷公藤是從天然草本植物分離出來的藥物， 在腎臟病領(lǐng)域應(yīng)用多年。Leuenroth等[10]發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯可通過促進(jìn)PC2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放和促進(jìn)p21的表達(dá)， 從而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用， 此過程不依賴PC1的表達(dá)， 提示雷公藤內(nèi)酯可用于治療ADPKD。

3 小結(jié)

ADPKD的發(fā)病機制及相關(guān)治療研究近年來有了較大的進(jìn)展， ADPKD的發(fā)病涉及多個信號傳導(dǎo)通路， 作用靶點的選擇及基因水平的治療仍然是目前研究的熱點內(nèi)容。ADPKD的臨床治療目前多局限于繼發(fā)病變的治療， 隨著ADPKD發(fā)病機制在細(xì)胞和分子水平的逐漸闡明， 多靶點抑制囊泡生成， 延緩囊泡生長， 控制繼發(fā)病變發(fā)生將成為治療多囊腎病的優(yōu)選方案。

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[收稿日期：2016-07-25]