英夫利西單抗治療17例中重度尋常性銀屑病

李峰 晉紅中 何志新 李紅春 喬菊 蘇飛

100730北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

·藥物與臨床·

英夫利西單抗治療17例中重度尋常性銀屑病

李峰 晉紅中 何志新 李紅春 喬菊 蘇飛

100730北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科

銀屑病是一種在多基因遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的基礎上，由T淋巴細胞介導的免疫性慢性炎癥性皮膚病，可并發(fā)多種系統(tǒng)性疾病，也可嚴重影響患者心理健康。目前認為腫瘤壞死因子α（TNF-α）等前炎癥因子在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮了作用［1］。英夫利西單抗是一種針對TNF-α的人鼠嵌合型單克隆抗體，可以阻斷TNF-α與免疫活性細胞表面的TNF-α受體結合，抑制機體的炎癥反應，達到控制病情的目的［2］。我們觀察英夫利西單抗治療尋常性銀屑病的療效和安全性。

一、臨床資料

2009年2月至2015年1月在北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科門診或病房應用英夫利西單抗治療的中重度尋常性銀屑病患者。患者治療前均無嚴重或進行性系統(tǒng)性疾病，既往無結核或其他嚴重感染、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變等病史。患者均曾接受規(guī)范的銀屑病治療，療效欠佳。本次治療前3個月內(nèi)未應用生物制劑，治療前4周內(nèi)未進行系統(tǒng)性銀屑病治療。

二、方法

1.評價方法：研究對象分別于第0、2、6、14周接受英夫利西單抗5 mg/kg靜脈滴注1次，共使用4次，觀察基線期（W0）、第2周（W2）、第 6周（W6）和第 14周（W14）時的療效及安全性。治療過程中，患者均未進行其他系統(tǒng)性或局部銀屑病治療。

記錄全部患者在第0、2、6、14周銀屑病面積與嚴重度指數(shù)（PASI）評分及達PASI 50（PASI積分下降 50%為有效）、PASI 75（PASI積分下降 75%為顯效）、PASI 90（PASI積分下降90%為臨床治愈）的例數(shù)，皮膚病生活質(zhì)量評分（DLQI）評價藥物療效。隨訪時記錄血尿便常規(guī)、肝腎功能、ANA、dsDNA抗體等以及觀察期的不良事件，評價藥物的安全性。

2.試驗試劑和方法：分別抽取患者基線期和第14周空腹外周靜脈血并分離血清，以超速離心法澄清脂血樣本。以Immulite分析儀（美國DPC公司）和TNF-α測定試劑盒、IL-8測定試劑盒（美國DPC公司），采用化學發(fā)光法進行檢測。分別取100 μl血清樣本、堿性磷酸酶標記的多克隆兔抗TNF-α/IL-8抗體緩沖液和單克隆鼠抗TNF-α/IL-8抗體包被的包被珠共同溫育60 min，離心清洗后向反應體系中加入化學發(fā)光底物，產(chǎn)生光信號。

3.統(tǒng)計學方法：應用SPSS17.0軟件處理數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)正態(tài)性采用Kolmogorov-Smirnov檢驗（P＞0.05符合正態(tài)分布）。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，偏態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以中位數(shù)及上、下四分位數(shù)表示，兩組正態(tài)分布數(shù)據(jù)的均數(shù)比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，兩組非正態(tài)分布數(shù)據(jù)的均數(shù)比較采用Wilcoxon檢驗（P＜0.05有統(tǒng)計學意義）。PASI評分各組先用隨機區(qū)組設計的秩和檢驗（Friedman檢驗），P＜0.001再用Bonferroni法進行多組間的兩兩比較（P＜0.008 3為差異有統(tǒng)計學意義）。

三、結果

1.基本資料：尋常性銀屑病患者17例，其中男14例，女3例，年齡22～59歲，平均年齡39歲，病程1～36年，平均病程11年。

2.療效評價：所有患者均完成了14周的觀察，16例皮損隨治療時間延長逐漸改善；1例治療后一過性改善，但在10周后出現(xiàn)皮損加重現(xiàn)象。與基線期相比，患者在第2、6、14周時的PASI評分均顯著下降（Bonferroni檢驗，P＜0.0083）；與第2周相比，第6、14周也均顯著下降（Bonferroni檢驗，P＜0.008 3）；但第6周和第14周的評分差異無統(tǒng)計學意義（Bonferroni檢驗，P=0.055），見表1。第2周時，僅6例達到PASI 50；第 6周時，17例達 PASI 75，7例達 PASI 90；第 14周時，15例達PASI 90，1例達PASI 75。第14周隨訪時DLQI評分與基線期相比差異有統(tǒng)計學意義（配對t檢驗，P＜0.05）（表 1）。

3.安全性評價：在治療隨訪中，4例（23.5%）患者出現(xiàn)輕度或一過性心慌、憋氣、腹痛等輸液反應，減慢輸液速度或暫停輸液后均自行緩解，未出現(xiàn)嚴重的輸液反應。3例（17.6%）患者出現(xiàn)扁桃體炎、感冒等上呼吸道感染，1例（5.9%）出現(xiàn)濕疹，1例（5.9%）出現(xiàn)輕度指節(jié)腫脹。無患者出現(xiàn)結核感染。3例（17.6%）治療后X線胸片出現(xiàn)肺紋理增粗。肝腎功能、尿糞常規(guī)、心電圖均無明顯異常。1例（5.9%）患者出現(xiàn)輕度血小板缺乏。

在14周隨訪時，白細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板數(shù)量與基線期相比差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），血紅蛋白、中性粒細胞數(shù)量、嗜酸性粒細胞數(shù)量均較基線期顯著下降（P＜0.05）。見表2。血清IgE的中位數(shù)（下四分位數(shù)～上四分位數(shù)）在基線期為75.4（25.3～209.5）U/L，第14周為44.2（18.05～147.65）U/L，Wilcoxon檢驗示治療前后存在顯著差異（P=0.01）。在14周隨訪時，3例（17.6%）抗核抗體陽性，其中滴度1∶80者2例、滴度1∶160者1例。

4.血清炎癥因子水平：治療14周時與基線期相比，患者血清TNF-α水平顯著上升，IL-8水平顯著下降（表2）。

表1 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病不同時間PASI評分及DLQI評分比較

表2 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病前后血液指標及血清炎癥因子水平變化（±s）

表2 英夫利西單抗治療17例尋常性銀屑病前后血液指標及血清炎癥因子水平變化（±s）

注：TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-8：白細胞介素8

基線期 治療14周后 t值 P值血小板（×109/L） 235.0±58.4 239.6±59.3 0.580 0.570白細胞（×109/L） 6.88±1.87 6.18±1.41 1.884 0.078淋巴細胞（×109/L） 1.97±0.75 2.14±0.75 1.553 0.140單核細胞（×109/L） 0.32±0.16 0.25±0.11 2.041 0.058中性粒細胞（×109/L） 4.39±1.33 3.61±1.07 3.016 0.008嗜酸性粒細胞（×109/L） 0.13±0.10 0.09±0.06 2.206 0.042血紅蛋白（g/L） 146.8±13.6 150.3±13.6 2.198 0.043 TNF-α（ng/L） 14.8 ± 34.0 59.6 ± 42.4 5.558 0.000 IL-8（ng/L） 11.07 ± 4.90 6.91 ± 2.10 3.992 0.003

四、討論

英夫利西單抗的藥物半衰期為7.7～9.5 d［3］，通常在第0、2、6周進行誘導治療，此后每8周進行維持治療。在本研究中，17例尋常性銀屑病患者經(jīng)2次誘導治療后，82%達到PASI 75，經(jīng)3次誘導治療后，94%患者達到PASI 90。14周時皮損均穩(wěn)定，給予維持期治療，PASI評分與前述治療時點差異無統(tǒng)計學意義。本文結果顯示，治療2周有效，治療4周顯效，與文獻一致［4］。

英夫利西單抗的主要不良反應包括感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)異常、狼瘡樣綜合征、輸液反應等。在本研究隨訪期間，23.5%的患者出現(xiàn)輕度輸液反應，17.6%的患者出現(xiàn)輕中度上呼吸道感染，3例（17.6%）新發(fā)ANA陽性，均低于文獻報告的結果［5］。上述差異可能與本研究隨訪時間較短有關。在隨訪過程中，雖然未出現(xiàn)嚴重的血液系統(tǒng)異常，但研究結束時中性粒細胞、血紅蛋白、嗜酸性粒細胞和IgE均顯著降低，一方面提示在長期的維持治療中仍需重視血液學指標的監(jiān)測，另一方面為患者瘙癢癥狀的緩解和生活質(zhì)量的提高提供了依據(jù)。需要注意的是，有1例患者治療至第10周后皮損加重，不排除藥物誘導加重銀屑病，也可能與藥物抗抗體有關。在隨訪過程中，未出現(xiàn)嚴重的輸液反應、心血管事件、嚴重感染和惡性腫瘤等嚴重不良事件。

英夫利西單抗對中重度斑塊狀銀屑病的療效肯定，起效較快，安全性及患者依從性較好，有效改善了銀屑病患者的生活質(zhì)量［6］。治療前需完善病史，篩查血液學指標、自身免疫指標及感染學指標，長期維持治療需要監(jiān)測血常規(guī)、乙肝表面抗體、抗核抗體、T細胞斑點試驗（T-SPOT）、X線胸片等輔助檢查。

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晉紅中，Email：jinhongzhong@263.net

北京市自然科學基金（7103175）；北京協(xié)和醫(yī)院中青年基金（PUMCH-2013-125）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.022

2015-11-16）

（本文編輯：顏艷）