鹽酸非索非那定片遞減療法治療慢性自發性蕁麻疹的療效觀察

宋志強 羅娜 陳曙光 徐靜 黃秀英

400038重慶，第三軍醫大學西南醫院皮膚科

鹽酸非索非那定片遞減療法治療慢性自發性蕁麻疹的療效觀察

宋志強 羅娜 陳曙光 徐靜 黃秀英

400038重慶，第三軍醫大學西南醫院皮膚科

目的探討鹽酸非索非那定片遞減療法治療慢性自發性蕁麻疹的有效性。方法在臨床病史評估和自體血清皮膚試驗（ASST）的基礎上，將80例慢性自發性蕁麻疹患者隨機分配到常規劑量組和遞減劑量組。常規劑量組給予口服鹽酸非索非那定片120 mg/d，連續12周；遞減劑量組前4周每日給予口服鹽酸非索非那定片120 mg/d，第5周和第9周時嘗試逐漸減量至可控制癥狀的最小服藥量。在治療前（基線）和治療后第4、8、12周時評價所有患者蕁麻疹疾病活動程度（UAS）、皮膚病生活質量指數（DLQI）和抗組胺藥物總服用量。結果共76例患者完成12周的治療，包括常規劑量組37例和遞減劑量組39例。治療4、8、12周后，常規劑量組（UAS 0.64± 0.82、0.37± 0.68、0.27± 0.56；DLQI：3.62± 1.82、2.81± 1.65、1.37± 1.14）和遞減劑量組（UAS：0.61±0.87、0.48± 0.72、0.28± 0.61；DLQI：3.79± 2.57、2.74± 2.11、1.15 ± 1.47）UAS、DLQI評分均分別顯著低于各組治療前評分（UAS：4.08±0.79、4.07± 0.81；DLQI：16.19±3.79、15.92± 4.2），差異有統計學意義（均P＜0.001），但兩組在治療后同一時間UAS和DLQI評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。遞減劑量組在治療8、12周后分別有71.79%（28/39）和82.05%（32/39）患者在原有劑量基礎上減少劑量仍能控制癥狀，且服藥總量顯著低于常規劑量組對應時間段的藥量（均P＜0.001）。結論慢性蕁麻疹患者使用鹽酸非索非那定治療4～8周后，逐步減少藥物劑量可取得與常規劑量類似的臨床療效。

蕁麻疹；組胺H1拮抗劑；隨機對照試驗；劑量效應關系，藥物；鹽酸非索非那定

目前臨床上對慢性蕁麻疹的主要治療是口服抗組胺藥物［1?2］，但長期服藥給患者帶來負擔。臨床觀察顯示，部分患者在服用一定時間的抗組胺藥物后，逐漸減少劑量仍可獲得滿意療效，許多醫生和患者也在有意或無意中使用這種方法，但目前國內外對這一治療方案的有效性、安全性和影響因素均缺乏研究。根據抗組胺藥物的作用機制，抗組胺藥的使用應逐步減量而不是突然停止［3?4］。鹽酸非索非那定片是第2代H1受體拮抗劑，能選擇性地阻斷H1受體，具有良好的抗組胺作用，沒有鎮靜作用及其他中樞神經系統作用［5］。本研究擬采用隨機、對照、開放研究，對比鹽酸非索非那定片遞減劑量和常規劑量治療慢性自發性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）的療效，為建立慢性蕁麻疹的長期用藥方案、指導臨床正規開展相關治療奠定基礎。

對象與方法

一、研究對象

選取2013年7月至2015年12月在皮膚科過敏專病門診就診的80例CSU患者進行追蹤觀察，并建立個人病歷檔案，采用門診復診和電話隨訪。男29例，女51例，年齡（31.54±8.99）歲，病程8個月。采用計算機生成隨機數，除以2后去整數取余數作為分組號，將患者隨機分為常規劑量組和遞減劑量組（各40例）。患者入組前3 d停用抗組胺藥并進行自體血清皮膚試驗（ASST），操作方法同文獻［6］，ASST誘發的風團和直徑為陽性對照的1/3判為+，2/3判為++，相同判為+++，大于陽性對照判為++++，無反應者判為陰性。

CSU的診斷標準參考歐洲變態反應和臨床免疫學會（EACCI）有關慢性蕁麻疹的診治指南［1］，即風團間歇性或持續性自然發作、病程持續時間6周以上。排除標準：①可誘導性蕁麻疹、遺傳血管性水腫及有其他明確原因（如藥物、感染等）引起的蕁麻疹；②伴有血液系統腫瘤、自身免疫性疾病、上呼吸道感染、正在接受抗凝血藥物治療和系統糖皮質激素治療者；③孕婦及哺乳期婦女。

本研究經第三軍醫大學西南醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、治療方案

常規劑量組：口服鹽酸非索非那定片120 mg/d（商品名萊多菲，浙江萬馬藥業有限公司），連續用藥3個月；每4周評價蕁麻疹疾病活動程度（urticaria activity score，UAS）、皮膚病生活質量指數（DLQI）和累計服藥量。如果患者連續服用2周仍不能控制癥狀時（UAS≥2），劑量增加至180 mg/d，在癥狀得到完全控制后（UAS=0）再恢復至120 mg/d。

遞減劑量組：前4周口服鹽酸非索非那定片120 mg/d，評價UAS、DLQI和累計服藥量。如果用藥1周后皮疹完全好轉，仍需要到4周才開始減藥；如果用藥4周未完全好轉，考慮劑量增加；如果癥狀得到完全控制（UAS=0），從第5周開始給予鹽酸非索非那定片90 mg/d；如果減量2周后癥狀得不到完全控制（UAS≥2），則恢復原有劑量；如果可以完全控制癥狀，則繼續口服至第8周，以此類推，嘗試繼續減量至60 mg/d。

三、觀察方法和療效判斷標準

在治療開始時（基線）、治療后第4、8和12周分別評價患者UAS、DLQI，并統計鹽酸非索非那定片服用總量。

1.UAS評分標準：包含瘙癢癥狀和風團數量的評價。瘙癢程度分為4級，0分為無癢感，1分為輕度，不煩躁；2分為中度，尚能忍受，不影響日常生活和睡眠；3分為嚴重，不能忍受，影響正常生活和睡眠。風團按照4級評分法，0分為無風團，1分為＜20個風團/24 h；2分為20～50個風團/24 h；3分為 ＞ 50個風團/24 h。UAS改善程度=（治療前UAS-治療后UAS）/治療前UAS× 100%。

2.DLQI：采用簡體中文版DLQI調查表。DLQI改善程度=（治療前DLQI-治療后DLQI）/治療前DLQI）× 100%。

3.抗組胺藥物總量：在治療后第4、8和12周分別統計患者前4周鹽酸非索非那定片總服用量。

四、統計學方法

采用SPSS13.0統計軟件，計量資料以x±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后的比較采用配對t檢驗，顯著性水平α=0.05。

結 果

一、病例資料

80例患者中76例完成12周治療，4例失訪。常規劑量組37例，男11例，女26例，年齡（31.45±8.97）歲，ASST陽性19例。遞減劑量組39例，男15例，女24例，年齡（31.61±9.12）歲，ASST陽性22例。兩組患者的年齡、基線UAS、DLQI差異均無統計學意義（t=0.07、0.02、0.28，均P＞ 0.05），均衡可比。

二、治療前后UAS比較

常規劑量組和遞減劑量組在治療第4、8、12周時UAS均分別顯著低于基線水平（均P＜0.001），見表1。治療4、8、12周，常規劑量組UAS改善程度分別為84.11%、90.7%和93.38%，遞減劑量組分別為84.91%、88.68%和91.83%，兩組比較，差異均無統計學意義（t值分別為0.17、0.67和0.09，均P＞ 0.05）。

三、治療前后DLQI評分

治療第4、8、12周，常規劑量組和遞減劑量組DLQI均分別低于基線水平，差異有統計學意義（均P＜ 0.001），見表1。治療4、8、12周，常規劑量組DLQI改善程度分別為91.76%、95.73%和96.31%，遞減劑量組分別為93.26%、95.69%和96.49%，兩組比較，差異均無統計學意義（t值分別為0.34、0.15和0.74，均P＞ 0.05）。

四、抗組胺藥物服用情況

在治療的前4周，常規劑量組和遞減劑量組分別有6例（16.21%）和8例（20.51%）患者口服鹽酸非索非那定片120 mg/d 2周仍不能控制癥狀，在劑量增加至180 mg/d才出現癥狀減輕（13例）或得到完全控制（1例），其中ASST陽性12例；治療第8周，兩組分別有4例和6例仍需服用高于120 mg/d的劑量；治療第12周，兩組仍分別有2例和3例患者服用180 mg/d僅能部分控制癥狀（UAS≥1），均為ASST++++患者。

除外上述需要劑量增加的患者，遞減劑量組在治療8周后，28例（71.79%）患者可減量至90 mg/d仍能得到完全控制，4例（其中3例ASST陽性、1例ASST陰性）在劑量減少后癥狀加重，需要恢復原有劑量方能控制；治療12周時，24例患者以60 mg/d劑量、8例患者以90 mg/d、4例患者以120 mg/d劑量可控制癥狀。遞減劑量組在第8、12周時的服藥總量均顯著低于常規劑量組相應時段的服藥總量（t=4.04、6.91，均P＜ 0.001）。此外，遞減劑量組第8周總服藥量明顯低于第4周（t=4.57，P＜0.001）、第12周低于第8周（t=3.36，P=0.0012），差異均有統計學意義。見表1。

表1 鹽酸非索非那定片不同用藥量治療慢性自發性蕁麻疹患者前后蕁麻疹疾病活動程度（UAS）、皮膚病生活質量指數（DLQI）和總服藥量比較（x±s）

五、不良反應

所有患者耐受性良好。兩組各有2例患者報告在服用150～180 mg/d劑量時出現輕度疲倦和（或）頭昏。

討 論

一般認為，慢性蕁麻疹的平均病程為3～5年，少數患者可持續20年［1?2］。由于不同患者的疾病嚴重程度和臨床病程變化很大，治療方案應個體化。國外指南一般建議首選第2代非鎮靜或低鎮靜抗組胺藥，以達到有效控制風團發作為標準［1］；國內指南建議治療有效后逐漸減少劑量，療程一般不少于1個月，必要時可以延長至3～6個月或更長時間［2］。但對于何時減量或停藥、療程應為多久、哪些因素可能影響劑量更改或療效，均沒有明確提示，也缺乏相應的研究。

本研究顯示，治療4周時兩組共有62例（81.58%）慢性蕁麻疹患者接受常規劑量的鹽酸非索非那定片可完全控制癥狀，而有10例（13.16%）患者即使增加劑量仍不能完全控制。這些對抗組胺藥物反應差或無反應的患者多數為ASST陽性患者。常規劑量組和遞減劑量組在治療第4、8、12周的UAS、DLQI與基線相比，差異均有統計學意義，而兩組間在相同時間段的評分差異無統計學意義，說明兩組治療方案均可有效改善患者的臨床癥狀，且兩組療效接近。大部分對鹽酸非索非那定片反應好的患者治療4～8周對鹽酸非索非那定片劑量遞減仍然有效，遞減劑量組在第8周和第12周所需的抗組胺藥物總量顯著低于同時段的常規劑量組，說明在癥狀得到控制的基礎上逐步減少抗組胺藥物的劑量同樣可以取得良好療效。

本研究還發現，ASST陽性患者UAS（4.24±0.9）和DLQI（18.53±3.94）均高于ASST陰性患者（3.71±0.59、15.53±3.83），與國外及我們前期的研究結果類似［7?8］。24%（6/25）ASST陽性患者在服藥4周后減量時出現癥狀反復或加重，部分患者在恢復原劑量后，到第8周時再嘗試減少劑量才取得成功。這提示對ASST陽性、基線UAS和DLQI較高的患者，可考慮適當延長藥物減量的過程（比如抗組胺藥物規則治療2個月后再嘗試減量），以提高減量的成功率和依從性。

綜上所述我們認為，慢性蕁麻疹患者在使用抗組胺藥物治療4～8周后，在癥狀得到良好控制的基礎上，可考慮逐步減少劑量，不但可以取得接近常規劑量同樣的療效，更重要的是可以顯著減少抗組胺藥物的總體服藥量，降低患者的心理和經濟負擔，提高患者生活質量。但由于本研究是單中心開放研究，研究結果可能存在一定偏倚，同時限于病例數量和研究周期，尚缺乏對療效的影響因素（如病程、年齡、ASST等）的分析。利益沖突 鹽酸非索非那定片生產廠家未參與本研究的設計、實施和論文撰寫

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Efficacy of fexofenadine hydrochloride tablets at tapering doses for the treatment of chronic spontaneous urticaria:a clinical observation

Song Zhiqiang,Luo Na,Chen Shuguang,Xu Jing,Huang Xiuying
Department of Dermatology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of fexofenadine hydrochloride tablets at tapering doses for the treatment of chronic spontaneous urticaria.MethodsAfter receiving evaluation of medical history and undergoing autologous serum skin test（ASST）,80 patients with chronic spontaneous urticaria were randomly divided into two groups:conventional dose group administrating fexofenadine hydrochloride tablets 120 mg/d for 12 consecutive weeks,tapering dose group administrating fexofenadine hydrochloride tablets 120 mg/d for the first 4 weeks followed by dose tapering of fexofenadine hydrochloride tablets by 30 mg at the 5th and 9th weeks.The urticaria activity score（UAS）and dermatology life quality index（DLQI）were evaluated before the treatment（baseline）as well as after 4?,8?and 12?week treatment,and the total dose of fexofenadine hydrochloride was calculated.ResultsA total of 76 patients completed the 12?week treatment,including 37 patients in the conventional dose group and 39 patients in the tapering dose group.After 4?,8?and 12?week treatment,a significant decrease was observed in the UAS in the conventional dose group（0.64±0.82,0.37±0.68 and 0.27±0.56vs.4.08±0.79,allP＜0.01）and tapering dose group（0.61±0.87,0.48±0.72 and 0.28±0.61vs.4.07±0.81,allP＜0.01）compared with that at baseline in the corresponding groups.DLQI scores also significantly decreased after 4,8 and 12 weeks of treatment in the conventional dose group（3.62±1.82,2.81±1.65 and 1.37±1.14vs.16.19±3.79,allP＜0.01）and tapering dose group（3.79±2.57,2.74±2.11 and 1.15±1.47vs.15.92±4.2,allP＜0.01）compared with those at baseline.However,there were no significant differences in the UAS or DLQI scores between the conventional dose group and tapering dose group at any of the post?treatment time points（allP＞ 0.05）.After 8?and 12?week treatment,symptoms were controlled in 71.79%（28/39）and 82.05%（32/39）of patients in the tapering dose group,respectively,with the total dose of fexofenadine hydrochloride being significantly lower in the tapering dose group than in the conventional dose group（bothP＜0.001）.ConclusionAfter 4-8 weeks of treatment with fexofenadine hydrochloride,the tapering dose regimen and conventional dose regimen show similar clinical efficacy in patients with chronic spontaneous urticaria.

Urticaria;Histamine H1 antagonists;Randomized controlled trial;Dose?response relationship,drug;Fexofenadine hydrochloride

Song Zhiqiang,Email:zhiqiang.song@hotmail.com

宋志強，Email：zhiqiang.song@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.08.005

2013年度中華醫學會皮膚性病學分會-萬馬藥業皮膚病學研究基金（Ⅱ期）；重慶市自然科學基金（cstc2015jcyjA10118）；西南醫院臨床研究創新研究基金（SWH2013LC10）

Fund programs:Dermatological Research Fund of Chinese Society of Dermatology?Wanma Pharmaceutical Company in 2013（phaseⅡ）;Chongqing Municipal Natural Science Foundation（cstc2015jcyjA10118）;Clinical Innovation Research Fund of Southwest Hospital（SWH2013LC10）

2016?02?19）

（本文編輯：顏艷）