基質金屬蛋白酶-1、7啟動子基因多態性與宮頸癌易感性的Meta分析

朱　雯，江　澄

(1.江蘇省無錫市中醫醫院檢驗科　214071；2.江蘇省無錫市人民醫院醫學檢驗科　214023)

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·論著·

基質金屬蛋白酶-1、7啟動子基因多態性與宮頸癌易感性的Meta分析

朱雯1，江澄2△

(1.江蘇省無錫市中醫醫院檢驗科214071；2.江蘇省無錫市人民醫院醫學檢驗科214023)

目的應用Meta分析研究基質金屬蛋白酶(MMP)-1-1607bp1G/2G、-7-181bpA/G啟動子基因多態性與宮頸癌易感性的相關性。方法檢索數據庫中符合納入MMP-1-1607bp1G/2G、MMP-7-181bpA/G啟動子基因多態性與宮頸癌易感性關系的病例對照研究，基因多態性與易感性的關系采用合并優勢比(OR)及95%可信區間(CI)表示，使用RevMan5.0對數據進行分析。結果共納入6項研究，包括MMP-1的4項，MMP-7的2項。Meta分析顯示，MMP-1-1607bp1G/2G在1G/1G+1G/2G∶2G/2G模型下OR為0.76 (95%CI=0.51～1.13,P=0.17)，1G/1G∶2G/2G時OR為0.72 (95%CI=0.42～1.23,P=0.42)，1G∶2G時OR為0.79 (95%CI=0.57～1.09,P=0.15)，差異均無統計學意義(P>0.05)；MMP-7-181bpA/G在AA+AG∶GG模型OR為0.47 (95%CI=0.30～0.74,P=0.001)，AA∶GG時OR為0.43 (95%CI=0.26～0.74,P=0.002)，A∶G時OR為0.77 (95%CI=0.62～0.94,P=0.02)，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論MMP-7-181bpA/G啟動子基因多態性與宮頸癌易感性有關，A等位基因是保護性因子。目前的文獻尚不能證實MMP-1-1607bp1G/2G與宮頸癌易感性的相關性。

宮頸癌；遺傳多態性；基質金屬蛋白酶

目前宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在女性生殖器官惡性腫瘤中居首位，病死率占總惡性腫瘤的第4位。基質金屬蛋白酶(MMP)是一種重要的、能夠降解細胞外基質成分的水解酶，與腫瘤密切相關，同時還參與調節各種細胞的增殖、凋亡及免疫監視[1]。研究發現MMP家族共有26個成員，分別編碼MMP1～26，多個MMP存在基因的多態性，如MMP-1啟動子第1 607位點有時會缺失1個鳥嘌呤(G)或插入1個G等位基因，可有3種基因型：1G/1G、1G/2G、2G/2G；另外MMP-7啟動子區域的第181位點出現腺嘌呤(A)被G替代，形成AA、AG、GG 3種基因型[2]。基于MMP-1-1607bp1G/2G、MMP-7-181 A/G多態性與宮頸癌易感性的關系的研究已有相關報道，但結果缺乏一致性，現應用Meta分析進行系統評價，報道如下。

1　資料與方法

1.1文獻檢索根據主題詞并列檢索PubMed、Embase等外文數據庫和中國知網、萬方等中文數據庫。英文檢索詞是polymorphism、matrix metalloproteinase or MMP、cervical cancer or cervical carcinoma；中文檢索詞是多態性、基質金屬蛋白酶、宮頸癌。檢索1994年1月至2016年2月的文獻，末次時間為2016年3月25日。

1.2文獻納入標準(1)文獻類型為病例對照研究。(2) MMP多態性局限在MMP-1-1607bp1G/2G 或MMP-7-118bpA/G。(3) 文獻需提供各基因型分布的具體數據。(4) 文獻用中文或英文描述。重復發表的文獻，本組僅納入評價質量高者。

1.3文獻質量評價(1)實驗設計是否科學。(2)病例組及對照組診斷及區分標準是否明確。(3)分子生物學方法是否科學合理。(4)統計學方法是否恰當。(5)文獻是否為論著。每篇文獻只要符合1個方面即得1分，總分大于或等于3分為質量合格文獻[3]。不合格文獻不予納入。

1.4文獻資料選取第一作者姓名，文獻發表年限，研究人群國籍，病例組標本來源，標本量，各基因型數量。

1.5統計學處理采用RevMan5.0統計軟件進行數據分析。納入文獻使用異質性檢驗，各文獻之間P>0.10且I2<50%，則為無異質性，再應用固定效應模型(fix model)；各文獻P≤0.10且I2>50%，則存在異質性，運用隨機效應模型(random model)。效應值采用合并優勢比(OR)及95%可信區間(95%CI)表示，繪制森林圖。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1文獻納入情況根據PRISMA標準流程[4]進行文獻檢索及納入。共納入7篇文獻，排除其中因重復發表的1篇文獻，最終共納入6篇文獻，其中MMP-1的4篇，MMP-7的2篇[5-11]。對于MMP-1，病例組有733例，對照組910例；對于MMP-7，病例組367例，對照組352例。見表1。

2.2MMP-1 分析結果1G/1G+1G/2G∶2G/2G時OR為0.76 (95%CI=0.51～1.13,P=0.17)，1G/1G∶2G/2G時OR為0.72 (95%CI=0.42～1.23,P=0.42)，1G∶2G時OR為0.79 (95%CI=0.57～1.09,P=0.15)，差異均無統計學意義(P>0.05)，因此尚不能證實MMP-1-1607bp1G/2G基因多態性與宮頸癌發病風險的相關性。見表2、3。

2.3MMP-7分析結果AA+AG∶GG時OR為0.47 (95%CI=0.30～0.74,P=0.001)，AA∶GG模型時OR為0.43 (95%CI=0.26～0.74,P=0.002)，A∶G時OR為0.77 (95%CI=0.62～0.94,P=0.02)，差異均有統計學意義(P<0.05)，證實MMP-7-118bpA/G多態性與宮頸癌發生相關，A等位基因是保護性因子。見表4、5。

表1　　文獻基本信息

表2　　MMP-1-1607bp1G/2G基因型及等位基因分布結果

表3　　MMP-1-1607-1G/2G不同對照模型Meta分析結果

注：P1表示效應模型P值；P2表示異質性檢驗P值。

表4　　MMP-7-181A/G基因型及等位基因分布結果

表5　　MMP-7-181A/G不同對照模型Meta分析結果

注：P1表示效應模型P值；P2表示異質性檢驗P值。

3　討　　論

MMP-1又稱膠原酶-1，在MMP家族中研究較多，其由內皮細胞、基質細胞、上皮細胞產生，能降解膠原纖維[12]。MMP-1與腫瘤侵襲有關，在腫瘤發生時高表達，對腫瘤的形成有促進作用。Liu等[13]證實基因型2G/2G的中國人患肺癌的風險是基因型1G/1G的1.71倍，Zhou等[14]發現美國乳腺癌患者2G與MMP-1的表達及癌癥預后緊密相關。MMP-1導致腫瘤的原因，可能是MMP-1啟動子第1 607位點基礎序列是5′-GA-3′，如果插入鳥嘌呤形成5′-GGA-3′，其是轉錄因子Ets的結合位點，兩者結合使得MMP-1轉錄水平增高，促進腫瘤形成。

本研究存在2個局限性：(1)語言限制，只納入了東亞地區人群而未納入全球其他地區人群，相關文獻較少。(2)未考慮影響因素，包括病例組和對照組的年齡分布、體質量、飲食習慣等。因此本組盡管不能證實MMP-1-1607bp1G/2G多態性與宮頸癌易感性有關，但也不能排除兩者之間不存在相關性。

MMP-7又稱基質溶解因子，是MMP家族里相對分子質量最小的蛋白酶，有廣泛的底物特異性，能降解彈性蛋白、蛋白多糖、纖連蛋白、Ⅳ型膠原[15-16]。MMP-7過表達與上皮惡性腫瘤細胞有關。高表達的MMP-7-181 G等位基因可以改變細胞表面信號，包括細胞增殖、侵襲、凋亡過程，導致擁有高表達MMP-7-181 G的個體更易惡性轉變[17]。Kesh等[18]研究表明，印度人GG基因型胃癌發病風險是AA基因型的1.9倍。本研究結果顯示，宮頸癌A等位基因是保護性因子而G是危險因子。

綜上所述，MMP-7-181bpA/G啟動子基因多態性與宮頸癌易感性有關，A等位基因是保護性因子。目前的文獻尚不能證實MMP-1-1607bp1G/2G與宮頸癌易感性的相關性。

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Meta analysis on gene polymorphism of Matrix metalloproteinase-1,-7 in promoter regions and the susceptibility of cervical cancer

ZHUWen1,JIANGCheng2△

(1.DepartmentofMedicalLaboratory,WuxiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuxi,Jiangsu214071,China; 2.DepartmentofMedicalLaboratory,WuxiPeople′sHospital,Wuxi,Jiangsu214023,China)

ObjectiveTo evaluate the association between genetic polymorphisms in promoter regions of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1)-1607bp1G/2G,matrix metalloproteinase-7 (MMP-7)-181-bpA/G and susceptibility of cervical cancer using Meta-analysis.MethodsRelevant studies that had relationships of the polymorphism in promoter regions of matrix metalloproteinase-1 (MMP-1)-1607bp1G/2G,matrix metalloproteinase-7 (MMP-7)-181-bpA/G and susceptibility of cervical cancer were collected as case-control groups.RevMan5.0 software was applied to analyze the odds ratios (OR) and 95% confidence intervals(CI) of the association between polymorphisms and susceptibility of cervical cancer.ResultsFinally,6 studies were selected,containing 4 studies of MMP-1 and 2 studies of MMP-7.For MMP-1-1607bp1G/2G,ORwas 0.76 (95%CI=0.51-1.13,P=0.17) under 1G/1G+1G/2G∶2G/2G model,ORwas 0.72 (95%CI=0.42-1.23,P=0.42) under 1G/1G∶2G/2G model,ORwas 0.79(95%CI=0.57-1.09,P=0.15) under 1G∶2G model,it was concluded that there was no statistical significance between them.For MMP-7-181bpA/G,ORwas 0.47 (95%CI=0.30-0.74,P=0.001) under AA+AG∶GG model，ORwas 0.43 (95%CI=0.26-0.74,P=0.002) under AA∶GG model，ORwas 0.77(95%CI=0.62-0.94,P=0.02) under A∶G model,there were statistical significance differences under all models.ConclusionPolymorphisms in promoter of MMP-7-118bpA/G are associated with the susceptibility of cervical cancer and an allele is a protective factor.It is still not confirmed that significant association between the MMP-1-1607bp1G/2G and susceptibility to cervical cancer exists in current literature.

cervical cancer;genetic polymorphism;matrix metalloproteinase

朱雯，女，技師，主要從事臨床檢驗研究。

,E-mail:jly6161@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.19.016

A

1673-4130(2016)19-2699-03

2016-02-12

2016-04-16)