Ⅰ期和Ⅱ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤化療后完全緩解患者接受放射治療的效果及影響因素分析

李慧娉　祁　真　高　大*

Ⅰ期和Ⅱ期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤化療后完全緩解患者接受放射治療的效果及影響因素分析

李慧娉①祁真②高大①*

目的：研究早期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者化療后接受放射治療的效果以及影響因素。方法：選取374例DLBCL患者，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案組（104例）、利妥昔單抗+CHOP（R-CHOP+RT）方案組（93例）、利妥昔單抗+CHOP方案聯(lián)合放射治療（R-CHOP）方案組（80例）和CHOP方案增強（CHOP+RT）方案組（97例）4組，給予所有患者CHOP方案化療，R-CHOP+RT組和CHOP+RT組共190例患者在化療后接受放射治療；R-CHOP+RT組和R-CHOP組共173例患者接受利妥昔單抗治療；對比各組間的生存率。結(jié)果：治療后第12個月、24個月、50個月和100個月中R-CHOP組的生存率均低于R-CHOP+RT組，但除第12個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=2.02，P＞0.05）外，在24個月、50個月和100個月時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.08，x2=4.03，x2=8.79；P＜0.05）；CHOP組的第12個月和第24個月的生存率高于CHOP+RT組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=1.05，x2=0.22；P＞0.05）；CHOP組的第50個月和第100個月的生存率低于CHOP+RT組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=1.62，x2=0.03；P＞0.05）；吸煙指數(shù)、是否使用利妥昔單抗以及年齡與患者生存率相關(guān)。結(jié)論：早期DLBCL患者采取R-CHOP聯(lián)合放射治療能有效提高患者生存率；使用含利妥昔單抗化療效果較好；吸煙對患者預(yù)后生存率有嚴(yán)重不良影響。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；生存率；利妥昔單抗；放射治療

［First-author’s address］ Department of Hematology， the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohehot 010050， China.

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型，約占所有病例的1/3，近年來以每年3%～4%的速度增長［1］。前期一線治療方案為利妥昔單抗方案，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，放射治療對早期B細(xì)胞淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤不僅不能明顯改善總生存率（overall survival，OS），反而導(dǎo)致DLBCL的預(yù)后狀況更差［2-3］。目前，臨床主要治療途徑為利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療，并且通過增加方案的劑量密度，縮短療程間隙時間，從而獲得更好的療效，如R-CHOP14方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松），但最終療效尚不能明確。為此，本研究統(tǒng)計分析DLBCL患者病例數(shù)據(jù)，研究放射治療對早期DLBCL的治療作用。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2010年1月至2015年12月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的374例DLBCL患者，其中男性232例，女性142例，年齡14～88歲，平均年齡為（54.12±29.47）歲。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為4組。其中采用環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松聯(lián)合治療的104例患者為CHOP組，利妥昔單抗+CHOP方案聯(lián)合放射治療增強的93例患者為R-CHOP+RT組，利妥昔單抗+CHOP方案聯(lián)合放射治療的80例患者為R-CHOP組，CHOP方案增強的97例患者為CHOP+RT組。各組在性別比例、平均年齡、吸煙史、臨床分期以及IPI評分等一般資料比較無差異，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者至少進(jìn)行3個周期CHOP方案；②利妥昔單抗化療確診為CR早期DLBCL；③利妥昔單抗使用至少2個周期。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①在手術(shù)前突發(fā)嚴(yán)重心、肝等功能不全或合并有其他高危疾病的患者；②無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，無精神疾病史以及無服用對應(yīng)藥物；③排除因各種原因臨床資料不全的患者。

1.3儀器設(shè)備與藥物

（1）采用飛利浦Brilliance 16X射線計算機(jī)斷層成像（tomography，X-ray computed，CT）（荷蘭）、西門子ACUSON OMNI3超聲儀（德國）以及西門子MAGNETOM Skyra 3.0T磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（德國）對患者進(jìn)行檢查。采用瓦里安2300C/D直線加速器6 MV-X線（美國）對患者進(jìn)行放射治療。

（2）環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，H22022673），多柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，H44024359），長春新堿（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，H44021772），潑尼松［阿特維斯（佛山）制藥有限公司，H44021207］，美羅華（利妥昔單抗，上海羅氏制藥有限公司，J20120019）。

1.4治療方法

所有患者化療前均接受彩超、CT、超聲及MRI掃描檢查，同時檢驗肝腎功能及血常規(guī)，監(jiān)測心電圖。

1.4.1化療

（1）給予所有患者CHOP化療方案，其中R-CHOP+RT組和CHOP+RT組共190例患者在化療后接受放射治療；R-CHOP+RT組和R-CHOP組共173例患者接受美羅華治療［4］。

（2）CHOP方案：①第1 d給予靜脈注射環(huán)磷酰胺750 mg/m2、多柔比星50 mg/m2、長春新堿1.4 mg/ m2；②第1 d至第5 d均給予口服潑尼松100 mg/m2，每3星期為1個周期，治療持續(xù)3～8個周期。

（3）化療結(jié)束后采用超聲檢查對腫塊縮小情況進(jìn)行評估，同時根據(jù)PET-CT掃描或MRI檢測評價能否達(dá)CR［5-6］。

1.4.2放射治療

采用2300C/D直線加速器（6 MV-X線）設(shè)備對190例患者進(jìn)行放射治療，其中130例采取二維放射治療（2D-RT）技術(shù)，30例采取三維適形放射治療（3D-RT）技術(shù)，30例采取調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)。所有被淋巴瘤細(xì)胞侵染的區(qū)域均在放射范圍內(nèi)，放射劑量為30～56 Gy。

1.4.3利妥昔單抗應(yīng)用

利妥昔單抗總運用療程在2～8個周期，173例利妥昔單抗治療患者中80例療程＜6個周期。

1.5觀察評價指標(biāo)

統(tǒng)計R-CHOP+RT組、R-CHOP組、CHOP組及CHOP+RT組在12個月、24個月、50個月及100個月的生存率。并分析4組DLBCL患者生理因素（如年齡和性別）、生活習(xí)慣（如抽煙）、病理因素和治療過程對疾病預(yù)后的影響。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料行x2檢驗或確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組患者總生存率比較

（1）對比R-CHOP+RT組與R-CHOP組患者生存率，R-CHOP組的生存率在第12個月、24個月、50個月和100個月中均低于R-CHOP+RT組，但在第12個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=2.020，P＞0.05），24個月、50個月和100個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.081，x2=4.031，x2=8.791；P＜0.05），見表1。

表1　R-CHOP+RT組與R-CHOP組總生存率比較（n/%）

（2）CHOP組的第12個月和第24個月的生存率高于CHOP+RT組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=1.047，x2=0.222；P＞0.05）；CHOP組的第50個月和第100個月的生存率低于CHOP+RT組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=1.624，x2=0.025；P＞0.05），見表2。

表2　CHOP組與CHOP+RT組總生存率比較

2.2預(yù)后因素分析

從單因素分析結(jié)果顯示，吸煙指數(shù)、是否使用利妥昔單抗及年齡與患者生存率顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=5.803，x2=7.033，x2=5.169；P＜0.05），見表3。

3　討論

早期DLBCL主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，或伴有侵襲淋巴結(jié)以外的器官，如胸腔、腹腔積液及神經(jīng)中樞。早期DLBCL分為I期和Ⅱ期，常伴有盜汗或不明原因的發(fā)熱，或體重下降超過10%［7］。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，有11%～27%的病例會出現(xiàn)骨髓受累，在外周血涂片中發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞［8］。DLBCL的檢查包括血常規(guī)、血生化、免疫學(xué)表型檢測、骨髓穿刺檢查以及遺傳學(xué)檢查等，然而目前DLBCL發(fā)病機(jī)制尚未清楚，有學(xué)者猜測為惰性淋巴瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)化導(dǎo)致。

表3　374例DLBCL患者預(yù)后因素分析

對于早期DLBCL的治療是否應(yīng)該使用放射治療是一直爭議的問題，國外研究顯示，放射治療可以提高早期非霍奇金淋巴瘤的5年生存率［9］。其他研究也表明，放射治療對提高早期霍奇金淋巴瘤的無瘤5年生長率有顯著作用［10］。

本研究結(jié)果顯示，R-CHOP組的生存率在第12個月、24個月、50個月和100個月中均低于R-CHOP+RT組，但在第12個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義，24個月、50個月和100個月差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明在一年內(nèi)R-CHOP組和R-CHOP+RT組的生存率并無明顯差異，但在長期生存率中則有顯著差異。CHOP組的第12個月和第24個月的生存率高于CHOP+RT組；CHOP組的第50個月和第100個月的生存率低于CHOP+RT組，同樣證明了CHOP+RT組能有效提高DLBCL的生存率。國內(nèi)相關(guān)研究報道，60～80歲的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受8療程利妥昔單抗聯(lián)合CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案的標(biāo)準(zhǔn)治療，5年無事件生存率達(dá)到47%，10年為34%。10年的無事件生存率R-CHOP組較CHOP組單純CHOP方案提高了79%。43.5%的患者可獲10年長期生存［11-12］。

研究數(shù)據(jù)及相關(guān)文獻(xiàn)均支持R-CHOP比CHOP更能有效治療DLBCL患者，利妥昔單抗能殺滅遠(yuǎn)處微小病灶，從而將放射治療的治療優(yōu)勢體現(xiàn)在患者的生存率中，同時利妥昔單抗能降低局部復(fù)發(fā)率，轉(zhuǎn)化了遠(yuǎn)期生存率優(yōu)勢［13］。接受療程是否＞6個試驗中并不能體現(xiàn)療效的差距，可能與試驗樣本過少或操作偏差有關(guān)。相同研究表明，接受6個療程以上患者的生存率更高［14-15］。是否使用利妥昔單抗對DLBCL患者生存率有顯著的差異對比，雖利妥昔單抗的使用治療一直存在爭議，但事實證明利妥昔單抗對DLBCL的治療有著顯著的影響力。

吸煙可獨立影響淋巴瘤。臨床醫(yī)生非常關(guān)注患者是否有吸煙史，相關(guān)研究表明，吸煙是影響DLBCL生存率的重要因素，對預(yù)后造成嚴(yán)重不良影響，但吸煙與淋巴瘤的作用機(jī)制臨床尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為是由吸煙造成染色體異位而導(dǎo)致［16］。

綜上所述，早期DLBCL患者應(yīng)采取利妥昔單抗化療與放射治療聯(lián)合治療方案，能有效提高患者的生存率。

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The effect and influence factor analysis of Ⅰand Ⅱ stage DLBCL patients who receive radiotherapy after chemotherapy

LI Hui-pin， QI Zhen， GAO Da// China Medical Equipment，2016，13（10）:68-71.

Objective: To study the effect and influence factor analysis of DLBCL patient with early stage who receive radiotherapy after chemotherapy. Methods: 374 cases of patients with DLBCL was selected from January 2010 to December 2015 in our hospital. By random number table method， the patients were divided into CHOP group （n=104）， R-CHOP+RT group （n=93）， R-CHOP group （n=80）， CHOP+RT group （n=97）. CHOP chemotherapy was given to all patients， 180 patients received radiotherapy after chemotherapy， and 169 patients received rituximab. Survival rates were compared between the 4 groups. Results: The survival rate of R-CHOP group in 12 months， 24 months， 50 months and 100 months were lower than R-CHOP+RT group， but the difference was not statistically significant in twelfth months（x2=2.02， P＞0.05）. The differences of 24 months， 50 months and 100 months were statistically significant （x2=4.08， x2=4.03， x2=8.79； P＜0.05）； The survival rate of CHOP group was 12 months and 24 months was higher than CHOP+RT group which the difference was not statistically significant （x2=1.05， x2=0.22；P＞0.05）； The survival rate of CHOP group in 50 months and 100th months was lower than CHOP+RT， but the difference was no significant difference （x2=1.62， x2=0.03； P＞0.05）. Smoking index， whether the use of rituximab， the age associated with the survival of patients， the difference was statistically significant.Conclusion: Early DLBCL patients with R-CHOP and radiotherapy combined treatment can be effective in patients with survival， while the use of rituximab chemotherapy，in addition to smoking on the prognosis of patients with serious adverse effects.

Diffuse large B cell lymphoma； Survival rate； Rituximab； Radiotherapy

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.020

1672-8270（2016）10-0068-04

R816.3

A

2016-08-20

①內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

②內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

nmglihuipin@sina.com

李慧娉，女，（1986- ），碩士，主治醫(yī)師。內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，從事白血病及淋巴瘤的研究及診治工作。