肝細胞特異性造影劑釓塞酸二鈉診斷肝細胞肝癌的研究進展

楊　艷　董　莘*

肝細胞特異性造影劑釓塞酸二鈉診斷肝細胞肝癌的研究進展

楊艷①董莘①*

釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）作為肝細胞特異性造影劑的代表，近年被用于臨床實踐，以評估血管期的組織灌注和肝膽期的肝細胞特異性成像。這種結合的成像特性已被證明在發現和鑒別肝臟病變方面能提供優異的結果。Gd-EOB-DTPA在肝細胞肝癌、再生結節、退變結節的增強特征以及肝細胞特異性造影劑可進一步改善診斷能力等方面已取得新進展。

肝細胞肝癌；磁共振成像；釓塞酸二鈉；造影劑

［First-author’s address］ Department of Radiology， The 309thHospital of PLA， Beijing 100091， China.

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）由于其可顯示優秀的軟組織對比，在發現和診斷肝臟病變的能力被認為超過CT影像，而肝細胞特異性造影劑的發現可進一步改善診斷能力。化學名為釓乙氧基苯甲基二乙烯五胺乙酸（gadoxetic acid disodium，Gd-EOB-DTPA）作為肝細胞特異性造影劑的代表近年來被用于臨床實踐［1-2］。而大量的文獻［1-7］包括一些Ⅲ期臨床試驗證實了其在肝臟影像上的有效性［2］。Gd-EOB-DTPA在美國商品名為Eovist，在其他國家名為Primovist（普美顯），其一方面具有二乙烯三胺五乙酸釓（Gd-DTPA）同樣作用，作為細胞外間隙對比劑，可以被用于肝臟動態掃描［8］；另一方面作為肝細胞特異性造影劑，在合理的時間范圍內被用于肝細胞特異性顯像，是其他肝細胞特異性造影劑不具備的特征，如釓貝葡胺（Gd-BOPTA）［8-10］。在美國，單次應用Gd-EOB-DTPA的價格約為Gd-DTPA的1.5倍，而在我國則約為2.5倍。

1　Gd-EOB-DTPA的作用原理

Gd-EOB-DTPA是一種新型肝膽特異性磁共振對比劑，是在釓-噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）分子上添加脂溶性的乙氧基苯甲基（ethoxybenzy1，EOB）而形成，其不僅具有非特異性細胞外對比劑的性質，還具有肝細胞特異性對比劑的特性［11］。靜脈內注射后，這種以釓為基礎的造影劑最初分布進入血管和組織間隙，類似于其他細胞外造影劑［8，11］。正常肝實質以及局灶性病變在動脈期、靜脈期以及平衡期的增強模式與Gd-DTPA相似。由于Gd-EOB-DTPA存在親脂的EOB基環，可以被存在于肝細胞膜上的有機陰離子轉運蛋白（organic anion transport protein，OATP）以類似于膽紅素代謝的形式攝入并分泌入膽管。正常功能的肝細胞隨著Gd-EOB-DTPA首次通過肝臟開始攝取，肝實質信號強度隨之增高。隨著Gd-EOBDTPA持續攝取，肝實質信號強度漸進性增高；膽管信號也隨著Gd-EOB-DTPA肝膽特異性分泌開始增高；而肝血管信號也隨著血管內Gd-EOB-DTPA濃度的下降而逐漸減低。在肝腎功能正常者，大約50%的Gd-EOB-DTPA通過肝膽系統分泌排泄，而另50%通過腎臟排泄［12］。

人體對Gd-EOB-DTPA的耐受良好，不良反應有限，與其他以釓為基礎的造影劑相似，報告的不良反應包括局部疼痛、惡心、嘔吐、血管擴張、頭痛、味覺反常、感覺異常、震顫、瘙癢、寒戰以及虛弱無力。而有發生在其他以釓為基礎造影劑引起腎源性系統性纖維化的風險，但尚未見與Gd-EOBDTPA有關的文獻報道［13-14］。最近有文獻報道，注射Gd-EOB-DTPA引起一過性呼吸困難明顯高于Gd-DTPA，從而影響了動脈期圖像質量［15］。

2　Gd-EOB-DTPA的應用進展

2.1掃描技術

由于Gd-EOB-DTPA的T1弛豫率高于Gd-DTPA，故Gd-EOB-DTPA的劑量只需Gd-DTPA的25%～50%（0.025～0.05 mmol/kg），采用25%的劑量，注射容積為標準Gd-DTPA的50%，推薦注射速率為1～2 ml/s［16］。使用劑量較小的造影劑注射容積絕對需要與影像采集配位，可以用團注定時技術或多動脈期采集［17］。前者采用熒光透視或自動觸發技術，識別最佳動脈期并在該期間完成數據采集；后者是在估計的動脈期內連續完成數個掃描序列，從而捕獲其中最佳動脈期采集。該技術需要改變掃描參數以獲得快速的采集，圖像分辨率也隨之減低，也是該技術主要缺點。兩個技術均需要在注射造影劑后用20～30 ml生理鹽水沖洗，從而推動小的造影劑注射容積以優化動脈期。使用該技術與CT增強掃描一樣，可以提高影像質量并減少偽影的產生。有學者認為，使用較低的注射速率以延長對比劑團注的長度［18］。Zech等［19］對動物模型的研究顯示，1 ml/s的注射速率對于動脈期成像優于2 ml/s。更多研究發現二者在動脈期獲得的影像差別不大，并且動脈期出現的磁化率偽影在使用較慢的注射速度時不易出現，但1 ml/s的流率受肝臟病變的性質影響較大。

無肝硬化的患者在注射Gd-EOB-DTPA后10 min，肝細胞特異期（肝實質期）掃描可以實施；對于肝硬化或膽紅素升高的患者，20 min后的肝細胞特異期采集可能更合適［20］。為了優化檢查時間，T2加權序列和彌散序列可以在平衡期和肝細胞特異期之間實施。短時間反轉恢復序列（short time inversion recovery，STIR）同反相位T1加權序列則需在注射Gd-EOB-DTPA之前完成。整個檢查完成時間大約需要30 min［21-22］。

通過在增強后的影像序列中減去增強前的影像獲得減影影像，可以提供輕微或可疑增強病變的重要信息，特別是增強前T1加權表現為高信號的病變。此技術提供視覺化的病變評價方法，不需要感興趣區的測量，根據各個醫院放射科的工作流程，可以在MR控制臺或專業工作站完成［21-22］。

2.2肝細胞肝癌的Gd-EOB-DTPA增強特征

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的常規影像診斷是基于其多血管性。MRI的Gd-DTPA增強和多排CT三期碘增強檢查均表現為動脈期的強化和靜脈期的廓清。在診斷準確性方面MRI的Gd-DTPA增強等于或略高于多排CT三期掃描，其更大的優勢是無電離輻射［23-26］。

Gd-EOB-DTPA增強檢查的動脈期、靜脈期以及平衡期對HCC的診斷能力與Gd-DTPA增強相似［21-22，27］。其最大的優勢是肝細胞特異期，改善了探測等或少血管HCC的能力。由于肝臟對Gd-EOBDTPA的特異性攝取，在病變和正常肝臟之間形成強烈的反差，從而清晰地勾畫出腫瘤的邊界。然而，一些肝細胞肝癌表現為矛盾的Gd-EOB-DTPA攝取，在肝細胞特異期表現為等或高的信號。有研究表明，肝細胞特異期HCC的強化程度與其分化程度呈一定程度的正相關，即分化程度高者，癌細胞保留了部分肝細胞的功能，可攝取一定量的對比劑，在肝細胞特異期表現為等或高信號，反之分化差者則無強化而呈低信號改變［28］。然而，此觀點遇到挑戰。

Narita等［29］回顧性分析22例HCC，其中6例中等分化的HCC攝取Gd-EOB-DTPA，于肝細胞特異期表現為高信號，而另外11例中等分化的肝細胞肝癌則無Gd-EOB-DTPA攝取。其中4例Gd-EOBDTPA陽性攝取的HCC和5例Gd-EOB-DTPA陰性攝取的肝細胞肝癌組織學上發現有膽汁分泌。Gd-EOB-DTPA陽性攝取的患者與無Gd-EOB-DTPA攝取者比較，HCC表現OATP1B3蛋白的過度表達。OATP1B3蛋白水平明顯與病變肝細胞特異期強化率相關（r=0.91，P＜0.0001），研究結論是HCC對Gd-EOB-DTPA的攝取是由腫瘤的OATP1B3蛋白的表達水平決定，而與腫瘤的分化程度或膽汁的分泌及排泄無關。Asayama等［30］回顧性分析56例60個HCC，結果亦顯示，HCC對Gd-EOB-DTPA的攝取與腫瘤的分化程度無關。該組病例顯示10個分化程度差的HCC中的1個、42個分化程度中等的HCC中的25個和8個分化程度好的HCC中的4個對Gd-EOB-DTPA有攝取，并認為HCC對Gd-EOB-DTPA的攝取與腫瘤內膽汁生成物（福爾馬林固定標本綠色區）高度相關。該研究還顯示，Gd-EOB-DTPA攝取區與綠色區并不全部匹配，認為當HCC全部完成膽汁產生的肝臟攝取、肝內轉運和膽汁分泌3個步驟時，Gd-EOB-DTPA攝取區與綠色區將完全匹配；當HCC僅完成Gd-EOBDTPA攝取而無力執行后2個步驟時或HCC內包含膽管成分而無Gd-EOB-DTPA攝取功能時，Gd-EOBDTPA攝取區與綠色區將不全部匹配。

Gd-EOB-DTPA增強MRI可以預測腫瘤的血管侵犯。Nishie等［31］報告61例手術切除的HCC，MRI顯示其中25例腫瘤周圍有Gd-EOB-DTPA攝取減低區，與病理對照，這些減低區明顯與腫瘤最大直徑和肝血管侵犯相關。腫瘤周圍有Gd-EOB-DTPA攝取減低區可以作為顯微鏡下血管腫瘤侵犯的預測因子。Lim等［32］報告18例侵襲性肝癌，在注射Gd-EOBDTPA后3 min和肝細胞特異期分別有18例和15例表現為特征性的瘤內網狀結構，提示腫瘤的浸潤性。

2.3HCC與肝硬化結節的鑒別

肝硬化結節被分為無細胞異型的再生結節（regenerative nodule，RN）和有退變特征的退變結節（dysplastic nodule，DN），后者根據細胞異型的數量和程度又分為低級退變結節和高級退變結節。肝硬化結節在動態Gd-DTPA增強影像上表現為與肝實質一致的強化特征。一小部分肝硬化結節表現為動脈期的強化，但無靜脈期的廓清。在Gd-EOB-DTPA增強影像上亦表現為與正常肝細胞一致的強化，特別是在肝細胞特異期［21-22］。用細胞外造影劑，如Gd-DTPA可以確診大部分肝硬化結節。然而，部分肝硬化結節表現為動脈期的強化，靜脈期和延遲期為等信號結節，與小肝癌的強化特征近似，造成了診斷的混亂。用Gd-EOB-DTPA有助于鑒別診斷，在肝細胞特異期表現為與肝實質一致的信號，提示良性結節，常規隨訪是足夠處理方法。而在肝細胞特異期表現為低信號，則提示惡性結節，根據具體情況，可選擇穿刺活檢、手術治療或短期隨訪［33］。Lee等［34］報告46個分化良好的HCC（平均直徑2.3 cm）和24個肝硬化結節的Gd-EOB-DTPA增強MRI結果，39個（占85%）HCC和14個（占42%）肝硬化結節在肝細胞特異期表現為低信號，7個（占15%）HCC和10個（占42%）肝硬化結節表現為等或高信號。25個（占81%）HCC和3個（占19%）在b-800彌散加權成像（DWI）表現為高信號。認為Gd-EOB-DTPA肝細胞特異期低信號，高b值DWI的結節提示是分化良好的HCC而非良性肝硬化結節。Inoue等［35］回顧性分析了86個HCC和DN，認為Gd-EOB-DTPA增強MRI診斷＜2 cm的多血性HCC的能力明顯高于多期增強CT（multi detector CT，MDCT）掃描，Gd-EOBDTPA增強MRI肝細胞特異期發現少血性HCC的敏感性明顯高于多期Gd-EOB-DTPA增強MRI和多期增強MDCT掃描，而鑒別DN和少血性HCC較為困難。

2.4Gd-EOB-DTPA在HCC分期中的應用

Gd-EOB-DTPA特別是肝細胞特異期有助于HCC的精確分期。而眾多的HCC分期標準主要是以影像學表現為依據，包括腫瘤的大小、數目、位置、形態特征以及與周圍結構，尤其是血管的關系，以及淋巴結和血行轉移等。根據影像學表現，結合臨床、實驗室檢查，可以進行腫瘤分期分級，以便采取不同的治療選項。Gd-EOB-DTPA肝細胞特異期在發現病變、界定腫瘤大小等方面明顯優于以釓為基礎造影劑的MRI多期掃描和動態MDCT掃描。因此，依據Gd-EOB-DTPA特別是肝細胞特異期的HCC分期分級可能更為合理。

3　展望

Gd-EOB-DTPA作為肝膽特異性磁共振對比劑，在肝臟疾病的診斷與鑒別診斷中有重要作用，特別是微小病變的發現與鑒別；此外，由于其大約50%通過肝膽系統分泌排泄，越來越多地應用于膽管疾病的診斷與鑒別診斷，MRI Gd-EOB-DTPA造影有取代診斷性X射線膽管造影的趨勢，相信其在肝膽疾病的診斷中會有廣闊的應用前景。

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Progress of Gd-EOB-DTPA in diagnosis of hepatocellular carcinoma

YANG Yan， DONG Xin// China Medical Equipment，2016，13（10）:137-141.

The liver specific contrast agent gadolinium ethoxybenzyldiethylenetriaminepe ntaacetic acid （Gd-EOB-DTPA） is routinely used in clinical magnetic resonance imaging. It combines assessment of tissue perfusion during the vascular phase with hepatocyte specific imaging during the hepatobiliary phase. This combination of imaging properties has been shown to provide excellent results in the detection and differentiation of liver lesions. The enhancement characteristics of Gd-EOB-DTPA in hepatocellular carcinoma， regenerative nodules and degenerated nodules were summarized in this review. Liver cell specific contrast agent can further improve the diagnostic ability.

Hepatocellular carcinoma； Magnetic resonance imaging； Gadolinium ethoxyben zyldiethylenetriaminepentaacetic acid； Contrast agent

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.10.040

1672-8270（2016）10-0137-05

R735.7

A

2015-12-17

①解放軍第309醫院放射科 北京 100091

dongxin1963@sina.com

楊艷，女，（1974- ），碩士，副主任醫師。解放軍第309醫院放射科，從事MRI診斷工作。