鹽酸氨溴索片制粒工藝改進

●李娟 馮國茹

鹽酸氨溴索片制粒工藝改進

●李娟 馮國茹

鹽酸氨溴索片為口服固體給藥制劑，規格為30mg，適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴張及支氣管哮喘的祛痰治療。通常能很好耐受。過敏反應極少出現，主要為皮疹。現對鹽酸氨溴索片的制粒工藝進行優化，篩選最適宜的粘合劑濃度，以確保工藝的穩定性。

鹽酸氨溴索片；制粒工藝；

1 儀器與試劑

1.1 試驗儀器

濕法混合制粒機、電子臺秤、搖擺顆粒機、沸騰干燥機、快速水份測定儀、混合機、高速壓片機、電子天平島津LC-20A高效液相色譜儀、紫外分光光度計、電子天平BP211D。

1.2 試劑與藥品

鹽酸氨溴索片、十八烷基硅烷鍵合硅膠、鹽酸氨溴索對照品、甲醇、甲醛、氮氣、乙腈、鹽酸。

2 方法

2.1 處方組成

物料名稱 每片用量（mg） 5萬片用量（kg）鹽酸氨溴索 30 1.5乳糖 80 4預膠化淀粉 100 5乙醇 適量 適量硬脂酸鎂 1.2 0.06

批量：5.00萬片。

2.2 工藝操作

原輔料稱量：按處方量稱量5.00萬片的預膠化淀粉、鹽酸氨溴索及乳糖并逐一過80目篩網，用乙醇做粘合劑； 將稱量好的原輔料按順序（預膠化淀粉、鹽酸氨溴索、乳糖）分別加入濕法制粒機內。混合5分鐘，原輔料混合均勻后加入粘合劑乙醇進行濕法制粒，攪拌時間為10-20秒，搖擺式顆粒機20目尼龍網制濕粒。將濕潤顆粒加入沸騰干燥機的沸騰干燥床內，先啟動風機吹5-10分鐘，然后啟動加熱，控制進風溫度不超過60℃，干燥5-10分鐘后停止加熱,冷風再次吹5-10分鐘。水分控制在4.00%-6.00%之間。將干燥完成的顆粒加入搖擺顆粒機內，不銹鋼網20目進行整粒。將整粒完成后的顆粒混合，混合轉速為30.00，混合時間為10分鐘。

2.3 檢測方法

（1）含量測定。本品含鹽酸氨溴索（C13H18Br2N2O·HCl）應為標示量的95.0%～105.0%。色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.01mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調節pH值至7.0）-乙腈（50：50）為流動相，檢測波長為248nm。取鹽酸氨溴索對照品約5mg，加甲醇0.2ml溶解，再加甲醛溶液（1→100）40μl，搖勻，置60℃水浴中加熱5分鐘，氮氣吹干。殘渣加水5ml溶解，用流動相稀釋至20ml，取20μl注入液相色譜儀，氨溴索峰與降解產物峰（相對保留時間約為0.8）的分離度應大于4.0。測定法：取混勻顆粒，研細，精密稱取細粉0.2112g，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，精密量取續濾液5ml至50ml量瓶中，搖勻，得每1ml中約含鹽酸氨溴索30μg的供試品溶液，精密量取供試品溶液 20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸氨溴索對照品15mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml至50ml量瓶中，搖勻，加流動相稀釋至刻度，搖勻，得每1ml中約含30μg的對照溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

（2）溶出度測定。取本品，照溶出度與釋放度測定法，以鹽酸溶液（9→1000）900ml為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量濾過，精密量取續濾液5ml，置10ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法，在244nm的波長處測定吸光度；另取鹽酸氨溴索對照品15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用溶出介質溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，得每1ml中約含15μg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量的75%，應符合規定。

A樣---樣品的吸收度 A對---對照品的吸收度 W對---對照品的稱樣量g P---對照品的含量%

2.4 研究不同的粘合劑濃度對鹽酸氨溴索片檢測指標的影響

不同的粘合劑濃度，會對含量均勻度、溶出度產生影響，本試驗選取三個較適宜的粘合劑濃度，并按處方量領取3批批量為20.00萬片的鹽酸氨溴索片，批號分別為150301、150302、150303，按照工藝要求進行制粒、壓片觀察顆粒狀態，并檢測含量、溶出度、計算RSD值，通過檢測數據選取最適宜的粘合劑濃度。

（1）制粒、總混。 150301中加入粘合劑25%的乙醇1kg制粒，150302中加入40%乙醇1kg制粒，150303中加入55%乙醇1kg制粒，制粒后按照工藝要求整粒、干燥、混合后取樣；在總混機中按上中下三層，每層三個點，每個點10g分別取樣，編號為層數加流水號；取樣后按照3.3檢測方法檢測測定含量并計算RSD值；標準為本品含鹽酸氨溴索（C13H18Br2N2O·HCl）應為標示量的95.0%～105.0%，RSD≤2.0%。三批檢測數據：25%乙醇（%）99.2 98.0 102.0 99.0 97.3 102.5 98.8 98.6 97.3 RSD 1.9；40%乙醇（%）97.8 98.6 100.0 95.70 97.5 98.7 99.3 97.6 101.0 RSD 1.655%乙醇（%） 93.8 102.8 97.9 104.3 100.5 92.7 91.6 95.6 99.0 RSD 4.6

通過三批的含量檢驗數據比較，得出在三個不同的粘合劑濃度中25%乙醇、40%乙醇濃度、含量、RSD值均符合規定，55%乙醇濃度下有3個取樣點的含量低于標準規定95.0%，且RSD值大于2.0%的要求限度。

（2）壓片。將三批顆粒壓片、并按照下述內容取樣檢測：壓片過程的前、中、后隨機抽取18片，檢測溶出度，≥75%；150301前89.9中83.9后85.8 150302前97.0中97.9后96.1% 150303前84.6中85.2后87.5

從檢測數據得出，150301（25%乙醇）、150302（40%乙醇）溶出度均大于75%，但150302批次數據明顯高于150301批次；150303批次有個別溶出度數據低于75%，且數據間差異較大。

2.5 試驗結論

綜合分析含量均勻度、脆碎度、溶出度三項檢測指標，得出150302批次40%乙醇為鹽酸氨溴索片制粒工藝最適宜的粘合劑濃度。

（作者單位：李娟，天津懷仁制藥有限公司；馮國茹，天津紅日康仁堂藥業有限公司）

[1]中華人民共和國藥典[M].北京.中國醫藥科技出版社出版.2015年版二部.