取代噻吩雙酰胺類化合物的設計、合成及生物活性

李　林, 李　淼, 柴寶山, 楊吉春, 宋玉泉, 劉長令

(1. 大連理工大學精細化工國家重點實驗室, 大連 116024;2. 河北醫科大學藥學院, 石家莊 050017;3. 新農藥創制與開發國家重點實驗室, 沈陽中化農藥化工研發有限公司, 沈陽 110021;4. 沈陽化工研究院有限公司, 沈陽 110021)

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取代噻吩雙酰胺類化合物的設計、合成及生物活性

李林1,2, 李淼3, 柴寶山4, 楊吉春3, 宋玉泉3, 劉長令3

(1. 大連理工大學精細化工國家重點實驗室, 大連 116024;2. 河北醫科大學藥學院, 石家莊 050017;3. 新農藥創制與開發國家重點實驗室, 沈陽中化農藥化工研發有限公司, 沈陽 110021;4. 沈陽化工研究院有限公司, 沈陽 110021)

利用中間體衍生化方法, 將噻吩環引入到雙酰胺類化合物中, 合成了一系列取代噻吩雙酰胺類化合物1～3; 目標化合物的結構經核磁共振波譜、 紅外光譜及元素分析確認. 生物活性測試結果表明, 化合物1在600 mg/L劑量下對小菜蛾具有良好的殺蟲效果, 致死率均為100%, 其中化合物1a和1e在20 mg/L劑量下對小菜蛾的致死率仍達到60%以上; 改變雙酰胺結構中的吡唑環得到化合物2和3, 其殺蟲活性消失, 說明該類化合物中吡唑環結構對殺蟲活性具有關鍵作用.

雙酰胺類化合物; 噻吩; 殺蟲活性

以魚尼丁受體為作用靶標的雙酰胺類化合物近年來受到農藥研究者的廣泛關注. 該類化合物包括2類:一類是鄰苯二甲酰胺類化合物---氟蟲酰胺(Flubendiamide); 另一類是鄰甲酰胺基苯甲酰胺類化合物---氯蟲酰胺(Chlorantraniliprole). 鄰甲酰胺基苯甲酰胺類化合物比鄰苯二甲酰胺類化合物具有更好的殺蟲活性, 所以近年來對魚尼丁受體雙酰胺類抑制劑的研究主要集中在鄰甲酰胺基苯甲酰胺類化合物上[1～7]. 對氯蟲酰胺的結構改造主要針對苯環(Ⅰ)、 苯甲酰胺(Ⅱ)和吡啶基吡唑(Ⅲ)3部分. 杜邦公司在氯蟲酰胺的基礎上研發了氰蟲酰胺(Cyantraniliprole), 如圖1所示, 通過將Ⅰ部分苯環上的氯換為氰基取代后, 植物傳導性和殺蟲譜較氯蟲酰胺均有所改善.

Fig.1　Known diamide pesticides

為了進一步尋找和發現高效、 低毒且安全的新型殺蟲劑, 本文利用中間體衍生化方法[8～17], 在對苯環Ⅰ部分修飾改造中, 通過生物等排引入噻吩環替換苯環得到化合物1a; 在化合物1a基礎上改造Ⅲ部分得到化合物1b～1h. 對化合物1的結構進一步優化, 改造化合物Ⅱ部分變為4-吡唑羧酸得到化合物2, Ⅱ部分變為鄰三氟苯甲酸得到化合物3, 但化合物2和3殺蟲活性消失, 說明該類結構中Ⅱ部分的吡唑環對殺蟲活性起到了關鍵的作用.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

所用試劑均為分析純或化學純(國藥集團化學試劑有限公司).

RY-1型熔點儀(天津分析儀器廠); FTS-40型紅外光譜儀(美國Perkin-Elmer公司); Mercury 300型核磁共振儀(CDCl3或DMSO為溶劑, TMS為內標, 美國Varian公司); EA1106型元素分析儀(意大利Fisons Instruments公司).

1.2實驗過程

目標化合物的合成通式見Scheme 1.

1a:R=Br, R1=H, R2=CH3; 1b:R=Br, R1=CH3, R2=CH3; 1c:R=Br, R1=H, R2=i-propyl; 1d:R=Br, R1=H, R2=cyclopropyl; 1e:R=Cl, R1=H, R2=CH3; 1f:R=Cl, R1=CH3, R2=CH3; 1g:R=Cl, R1=H, R2=i-propyl; 1h:R=Cl, R1, R2=morpholin-4-yl; 2a:R1=H, R2=CH3; 2b:R1=CH3, R2=CH3; 2c:R1=H, R2=i-propyl; 2d:R1=H, R2=cyclopropyl; 3a:R1=H, R2=CH3; 3b:R1=CH3, R2=CH3; 3c:R1=H, R2=i-propyl; 3d:R1=H, R2=cyclopropyl; 3e:R1, R2=morpholin-4-ylScheme 1　Synthetic routes of compounds 1—3Reagents and conditions:a. S, NHEt2, CH3CN, 50 ℃, 1—5 h; b. NaOH, CH3CH2OH/H2O, reflux, 2 h; c. CH3SO2Cl, pyridine, CH3CN, 2 h; d. R1R2NH, CH3CN, 1—6 h.

1.2.1 中間體4的合成采用Gewald反應, 取丁酮(0.1 mol)、 氰基乙酸乙酯(0.1 mol)及單質硫(0.1 mol)置于裝有100 mL乙醇的250 mL反應瓶中, 慢慢滴加二乙胺, 反應液呈黃色, 升溫至50 ℃, 反應液變成黑色, 用TLC監測反應至完成, 通常需要1～5 h. 將反應液降至室溫, 倒入400 mL冰水混合物中, 劇烈攪拌30 min, 過濾得黃色固體, 用正己烷洗滌得2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙(4), 收率90%.1H NMR(300 MHz, CDCl3),δ:5.90(s, 2H, NH2), 4.27(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 2.17(s, 3H, thiophene-5-CH3), 2.15(s, 3H, thiophene-4-CH3), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3).

1.2.2中間體5的合成取中間體4(20 g, 0.1 mol)置于裝有100 mL乙醇的250 mL反應瓶中, 攪拌下加入氫氧化鈉(6 g, 0.15 mol)及40 mL水, 升溫至回流, 反應2 h后全部溶解, 用TLC監測反應完畢. 減壓蒸去大部分溶劑, 用100 mL水稀釋, 二氯甲烷萃取(100 mL), 調節水層pH至弱酸性, 有固體析出, 過濾得到10.4 g黃色固體化合物5, 收率61%.1H NMR(300 MHz, CDCl3),δ:5.93(s, 2H, NH2), 2.19(s, 3H, thiophene-5-CH3), 2.14(s, 3H, thiophene-4-CH3).

1.2.3中間體7的合成參考文獻[18～21]方法由中間體5制得中間體7, 不需處理直接用于下步反應.

1.2.4目標化合物的合成取中間體7(2.3 mmol)置于裝有10 mL乙腈的50 mL反應瓶中, 加入取代胺(4.0 mmol), 室溫下反應1 h, 脫去溶劑, 加入環己烷, 過濾, 得到固體化合物1.

參照上述方法合成目標化合物2和3. 目標化合物1～3的表征結果見表1和表2.

Table 1　Yields, melting points, elemental analysis and IR data of compounds 1—3

Table 2　1H NMR data of compounds 1—3*

* Solvent for compounds 1 and 3:CDCl3; compound 2:DMSO.

1.2.5生物活性測定藥液的配制:取待測化合物用V(丙酮)∶V(甲醇)=1∶1的混合溶劑溶解后, 用含有吐溫80(濃度為1 g/L)的水稀釋至所需濃度. 空白對照液為V(丙酮)∶V(甲醇)∶V(水)=1∶1∶2, 含吐溫80(濃度為1 g/L).

對小菜蛾殺蟲活性的測定:將甘藍葉片用打孔器制成直徑1 cm的葉碟, 噴槍噴霧處理壓力為68.95 kPa(約0.7 kg/cm2), 每片葉碟正反面噴霧, 噴液量為0.5 mL. 陰干后每片葉碟接入10只2齡試蟲, 每片葉碟重復3次. 處理后將葉碟放入25 ℃, 相對濕度為60%～70%的觀察室內培養, 72 h后調查存活蟲數, 計算死亡率. 按0～100分級, 0表示無活性, 100表示死亡率為100%.

2　結果與討論

2.1中間體及目標化合物的合成

在合成目標化合物1～3時采用了相同的反應路線, 首先利用Gewald反應, 以丁酮、 氰基乙酸乙酯為原料合成噻吩環, 水解后得到2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸, 然后與取代吡唑酸或苯甲酸合成苯并噁嗪環, 再與取代胺反應開環得到目標化合物.

2.2目標化合物的表征

2.3目標化合物的生物活性

由表3可知, 對照藥劑氯蟲苯甲酰胺在600 mg/L濃度下對小菜蛾具有良好的殺蟲活性, 在此濃度下部分化合物1對小菜蛾的活性與對照藥劑相當. 總體來說, 氯蟲苯甲酰胺結構中Ⅱ部分保持吡唑環不變活性最好.

Table 3Insecticidal activity againstPlutellaxylostellaof the target compounds 1

Compd．Mortality(%)600mg/L20mg/L1a100701b100401c100501d100301e100601f100501g100501h10020Chlomtraniliprole100100

在對苯環Ⅰ的部分修飾改造中, 通過生物等排引入噻吩環替換苯環得到化合物1a, 該化合物在600 mg/L劑量下對小菜蛾防效為100%; 在化合物1a的基礎上改造Ⅲ部分得到化合物1b～1h, 化合物1b～1h在600 mg/L劑量下對小菜蛾防效均為100%, 但是降低濃度至20 mg/L時, 殺蟲活性顯著降低, 其中活性最好的化合物1a防效為70%, 明顯低于對照藥劑氯蟲苯甲酰胺. 可見化合物1中Ⅱ部分吡唑環上的鹵素氯和溴對活性影響不大, 而Ⅲ部分結構為甲胺時活性最好.

對化合物1的結構進一步優化, 改變化合物1的Ⅱ部分結構為4-吡唑羧酸得到化合物2, 將其變為鄰三氟苯甲酸則得到化合物3, 化合物2和3在600 mg/L劑量下對小菜蛾均無防治效果, 表明該類結構中Ⅱ部分的吡唑環對殺蟲活性起到關鍵作用, 為該類化合物的設計提供一定借鑒作用.

另外, 對所合成的化合物進行了殺菌和除草活性測試, 結果表明, 化合物2c和3e在25 mg/L劑量下對水稻稻瘟病菌抑制率分別為80%和100%, 化合物2a在400 mg/L劑量下對黃瓜炭疽病防效達95%. 所有化合物均無除草活性, 可初步推測對作物安全、 無藥害.

3　結　　論

通過將噻吩環引入到雙酰胺類化合物中, 合成了一系列取代噻吩雙酰胺類化合物. 生物活性測試結果表明, 化合物1在600 mg/L下對小菜蛾具有很好的殺蟲效果, 而化合物2和3在該濃度下無殺蟲活性, 說明該類結構中Ⅱ部分結構中的吡唑環對殺蟲活性非常重要. 本文結果對于雙酰胺類化合物的創制研究具有一定的指導意義.

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(Ed.:P, H, V, K)

Design, Synthesis and Biological Activity of Novel Substituted Diamides Derivatives Containing Thiophene Ring

LI Lin1,2, LI Miao3, CHAI Baoshan4, YANG Jichun3, SONG Yuquan3, LIU Changling3*

(1. State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116024, China;2.DepartmentofPharmaceuticalChemistry,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China;3.StateKeyLaboratoryoftheDiscoveryandDevelopmentofNovelPesticides,ShenyangSinochemAgrochemicalsR&DCo.Ltd.,Shenyang110021,China;4.ShenyangResearchInstituteofChemicalIndustryCo.Ltd.,Shenyang110021,China)

To discover novel diamide derivatives with high insecticidal activity, a series of new substituted diamide derivatives(1—3) containing thiophene ring was synthesized by introducing thiophene ring to diamide derivatives utilizing intermediate derivatization methods(IDM). The compounds were identified by1H NMR, IR and elemental analysis. Preliminary bioassays indicated that compound 1 exhibited excellent insecticidal activities againstPlutellaxylostellaand showed 100% mortality at 600 mg/L. Compounds 1a and 1e showed above 60% mortality at 20 mg/L. Compounds 2 and 3 attained by changing the pyrazole ring in diamide derivatives have no insecticidal activity, which illustrated that pyrazole ring in diamide derivatives is very important.

Diamide derivative; Thiophene; Insecticidal activity

10.7503/cjcu20160145

2016-03-11. 網絡出版日期:2016-08-17.

O626

A

聯系人簡介:劉長令, 男, 博士, 總工程師, 主要從事新農藥創制研究. E-mail:liuchangling@vip.163.com