烏司他丁聯(lián)合胸腺肽對膿毒血癥患者免疫調(diào)理的臨床研究

韓 宇， 張素梅， 施 銳

（安徽省六安市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 安徽 六安 237005）

烏司他丁聯(lián)合胸腺肽對膿毒血癥患者免疫調(diào)理的臨床研究

韓 宇， 張素梅， 施 銳

（安徽省六安市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 安徽 六安 237005）

目的：研究烏司他丁聯(lián)合胸腺肽對膿毒血癥患者免疫調(diào)理的臨床效果。方法：選取2009 年1月至2015年12月安徽省六安市人民醫(yī)院ICU膿毒癥患者40例，隨機分為治療組和對照組，各20例。對照組采用經(jīng)典SSC治療，治療組在上述治療基礎(chǔ)上，加用烏司他丁和胸腺肽聯(lián)合免疫調(diào)理治療。觀察治療前和治療后4、7d的C反應(yīng)蛋白（CRP）的動態(tài)變化，比較患者的慢性健康評分系統(tǒng)（APACHE-Ⅱ）評分、器官功能障礙評分（MODS評分）。結(jié)果：療后治療組C反應(yīng)蛋白、APACHE-Ⅱ及MODS評分顯著下降（p＜0.05）。結(jié)論：聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽和烏司他丁治療膿毒癥，可提高患者免疫力，顯著降低C反應(yīng)蛋白、APACHE-Ⅱ及MODS評分，改善患者病情。

膿毒癥； 烏司他?。?胸腺肽； C反應(yīng)蛋白； APACHE-Ⅱ評分； MODS評分

膿毒癥是一種由感染導(dǎo)致的全身性的炎癥反應(yīng)［1］。烏司他丁和胸腺肽作為重要的免疫調(diào)節(jié)藥物的作用越來越受到醫(yī)療領(lǐng)域的密切關(guān)注。研究提示，這兩種藥物單獨或協(xié)同用藥可對膿毒癥起到治療作用［1］，胸腺肽可提升一些淋巴細胞水平以及淋巴細胞比率，提高患者的自身免疫能力，降低患者的APACHE-Ⅱ評分，減少患者呼吸機輔助通氣時間，減少患者在ICU的住院時間［2］。而烏司他丁則可使膿毒性患者的血壓、心排指數(shù)、血糖、剩余堿和乳酸等指標大大得到改善，死亡率明顯降低［3］。雖然烏司他丁和胸腺肽的主要作用是抗炎和免疫刺激，但也具有多靶點的治療作用。烏司他丁是絲氨酸酶抑制劑，可以抑制凝血因子的活化，從而產(chǎn)生抗凝作用；胸腺肽則具有抑制中性粒細胞的延緩凋亡的功能，具有緩解炎癥反應(yīng)的作用［4］。本研究是在膿毒癥診治指南提出的“經(jīng)典治療方案”基礎(chǔ)上，加用烏司他丁和胸腺肽治療膿毒癥患者，檢測其非特異性免疫指標，分析治療前后患者的免疫狀態(tài)及APACHE-Ⅱ和MODS評分。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選擇2009年1月至2015年12月本院ICU膿毒癥患者40例。符合2008年膿毒癥診斷標準，其中全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）采用1992年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/危重病醫(yī)學(xué)會（ACCP/SCCM）推薦的診斷標準。以簡單隨機抽樣方法分成對照組和治療組，每組各20例，兩組患者在性別，年齡構(gòu)成，治療前APACHEⅡ和MODS評分之間的差別無統(tǒng)計學(xué)意義?；颊呷绱嬖趷盒阅[瘤晚期或心肺復(fù)蘇術(shù)后或年齡＜18歲或使用過激素及免疫抑制劑或在入選治療未超過24h排除。

1.2 研究方法：對照組給予治療原發(fā)病、抗炎、維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及營養(yǎng)和器官功能支持治療；治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用烏司他丁注射液聯(lián)合胸腺肽注射液。所有患者監(jiān)測治療前及治療后4d，7d的外周血CRP。比較兩組患者治療前及治療，4d，7d急性生理與慢性健康評分（APACHE-Ⅱ）、器官功能障礙評分（MODS評分），見表1。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：檢測結(jié)果表示，用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，組間比較應(yīng)用重復(fù)測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 治療前后治療組和對照組的APACHE-Ⅱ、MODS評分及C反應(yīng)蛋白的結(jié)果

2 結(jié) 果

2.1 一般情況分析：共有40例患者入選，對照組20例，男11例，女9例，平均年齡（56.1±17.3）歲；治療組20例，男14例，女6例，平均年齡（52.1±16.3）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組患者治療前：C反應(yīng)蛋白APACHE-Ⅱ、MODS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后第4天，第7天，兩組C反應(yīng)蛋白APACHE-Ⅱ、MODS評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

有作者提出了“抗炎、免疫刺激并舉”，這是一種新的免疫調(diào)理治療策略，他們成功地完成了一項多中心RCT研究，即聯(lián)合使用烏司他丁和胸腺肽治療嚴重膿毒癥的相關(guān)研究。理想的免疫治療應(yīng)該能覆蓋參與膿毒癥病理過程的多個方面，目前能夠滿足這個要求的最好抗炎藥物是烏司他丁，烏司他丁前體是在肝臟合成的，是一種無活性的胰蛋白酶的抑制劑，經(jīng)過彈性蛋白酶裂解，裂解的產(chǎn)物的輕鏈即是具有抗炎活性的烏司他丁，烏司他丁并不直接影響免疫系統(tǒng)的上游，而是通過拮抗水解蛋白酶，彈性蛋白酶，胰蛋白酶，髓過氧化物酶等具有細胞毒性的酶而對細胞提供直接保護。烏司他丁不僅可以直接結(jié)合細菌毒素，還能夠拮抗氧自由基，進而減輕全身炎癥反應(yīng)對組織器官造成的損傷，從而實現(xiàn)對器官功能的保護，減少MODS的發(fā)生，甚至結(jié)合細菌內(nèi)毒素。但在炎癥反應(yīng)情況下，內(nèi)源性烏司他丁不足，必需攝入外源性烏司他丁。胸腺肽來自胸腺激素，它具有刺激淋巴細胞增殖，分化成熟，并增加抗原提呈細胞活性。C反應(yīng)蛋白由機體產(chǎn)生的急性時相蛋白，參與免疫反應(yīng)，是機體的抗炎介質(zhì)之一，對炎癥反應(yīng)有遏制作用。在炎癥的急性期很快升高，它在抗炎治療后迅速下降，CRP的水平和炎癥及損傷的程度密切相關(guān)。在本研究中，兩組患者經(jīng)過治療后，CRP的水平均出現(xiàn)下降，但是治療組下降較對照組明顯，和治療前相比出現(xiàn)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

APACHE-Ⅱ評分，急性生理與慢性健康評分。APACHE-Ⅱ評分與疾病的嚴重程度呈正相關(guān)，越來越多廣泛應(yīng)用于監(jiān)測患者病情變化及相關(guān)預(yù)后情況，因為它能以數(shù)據(jù)化的形式反映患者的疾病情況。

MODS評分是Marshall于1995年提出，Richard于2001年改良，能夠反應(yīng)六大臟器功能狀況的眾多生理變量，從中選出一個最能準確代表臟器功能狀態(tài)的最佳生理變量，它是器官功能不全評估的敏感指標，主要優(yōu)點是參數(shù)少，評分簡單，并且對病死率及預(yù)后預(yù)測準確。MODS評分細則見表2。

表2 MODS評分細則

在本研究治療初期，兩組患者的APACHE-Ⅱ評分及MODS評分無明顯差異，說明兩組患者病情的嚴重程度無明顯差異。在經(jīng)過給予加強監(jiān)護與相關(guān)治療后，患者的平均APACHE-Ⅱ評分及MODS評分逐漸下降，這反映出患者的總體的病情在好轉(zhuǎn)，但治療組與對照組的APACHE-Ⅱ評分及MODS評分的下降幅度有顯著差異，提示治療組患者的病情改善較對照組具有統(tǒng)計學(xué)意義，有顯著差異。

［1］ 張明，林欽漢，李少娟，等.烏司他丁和胸腺肽α1對膿毒癥大鼠心肌的保護作用［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2016，18 （3）：17～20.

［2］ 俞楊，田金徽，楊克虎，等.胸腺肽α1治療膿毒癥的系統(tǒng)評價［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2009，21（1）：21～24.

［3］ 黎文研，周立新，譽鐵鷗，等.烏司他丁對膿毒癥休克患者乳酸清除率的影響［J］.嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志，2014，19（3）：224～225.

［4］ Romani L，Bistoni F，Gaziano R，et al.Thymosin alpha 1 activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling［J］.Blood，2004，103（11）：4232～4239.

Clinical Study of Ulinastatin and Thymosin on Immune-modulation in Septic Patients

HAN Yu， ZHANG Sumei， SHI Rui
（The People's Hospital of Lu'an，Anhui Lu'an 237005，China）

Objective：To study the clinical effect of immune-modulation therapy of ulinastatin and thymosin in the treatment of sepsis.Methods：40 patients with sepsis admitted to ICU from Jan.2009 to Dec.2015 were divided into two groups randomly，therapy group and control group.The control group was given routine therapy，while the therapy group was given routine therapy of thymosin and ulinastatin.The dynamic change of C-reactive protein in therapy group were observed before and after therapy on the 4th and 7th day.The score of MODS and APACHIE-Ⅱwere observed.Results：After treatment，the levels of C-reactive protein and the score of MODS and APACHIE-Ⅱafter therapy on the 4th and 9th day decreased significantly.Conclusion：Treating the patients with thymosin and ulinastatin can raise their immunity，decrease the levels of CRP and APACHEⅡand MODS score and improve their prognosis.

Sepsis； Thymosin； Ulinastatin； C-reactive protein； APACHE-Ⅱscore；MODS score

1006-6233（2016）09-1409-03

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.09.001

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目，（編號：81201907）

張素梅