3種護(hù)肝藥用于抗結(jié)核藥所致肝功能損害成本-效果研究

徐俊彥，薛　衛(wèi)，周佩璇

(廣東省佛山市第四人民醫(yī)院，廣東佛山528000)

3種護(hù)肝藥用于抗結(jié)核藥所致肝功能損害成本-效果研究

徐俊彥，薛衛(wèi)，周佩璇

(廣東省佛山市第四人民醫(yī)院，廣東佛山528000)

目的探討抗結(jié)核藥所致肝功能損害的最佳藥物治療方案，并對3種護(hù)肝藥進(jìn)行成本-效果分析。方法選擇初治菌陽肺結(jié)核患者300例，隨機(jī)分對照組和觀察組，各150例。兩組除按2HRS(E)Z/4HR短程化療方案，觀察組分為A組(復(fù)方甘草酸苷)、B組(還原型谷胱甘肽)、C組(多烯磷脂酰膽堿)，每組50例，連續(xù)治療6周后觀察肝功能生化指標(biāo)，運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本-效果分析法評(píng)價(jià)。結(jié)果對照組肝損害發(fā)生率為34.67%（52/150），觀察組肝損害發(fā)生率為9.33%（14/150），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);觀察組中，A，B，C組的肝損害發(fā)生率分別為16.00%，10.00%，2.00%，A組、C組兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，A組、B組和B組、C組兩兩比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。3組的護(hù)肝藥中，C組療效最好，A組成本-效果比最低。結(jié)論抗結(jié)核治療過程同時(shí)應(yīng)用護(hù)肝藥，可降低肝損害發(fā)生率。在3種護(hù)肝藥中，C組的經(jīng)濟(jì)效果優(yōu)于A組和B組。

護(hù)肝藥;抗結(jié)核藥;肝功能損害;成本-效果分析

近年來，我國結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率均有上升趨勢，目前國內(nèi)外推薦于初治菌陽肺結(jié)核患者治療的短程化學(xué)治療(簡稱化療)方案2HRS(E)Z/4HR，其大部分抗結(jié)核藥物都具有肝臟毒性這一較常見的不良反應(yīng)。如果發(fā)生了藥物性肝損害，就會(huì)加重患者病情，部分患者還會(huì)因肝功能異常而終止治療。如何減少抗結(jié)核化療藥物致肝功能損害，避免出現(xiàn)中途停藥，提高治療成功率，是當(dāng)前結(jié)核病防治工作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究中旨在通過抗結(jié)核治療中聯(lián)合護(hù)肝藥物預(yù)防肝功能損害方面的觀察，評(píng)估3種護(hù)肝藥物治療方案的成本-效果，指導(dǎo)肝功能損害患者選擇最優(yōu)化藥物治療方案，促進(jìn)臨床合理、安全、經(jīng)濟(jì)用藥。

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)《肺結(jié)核診斷和治療指南(2001年訂)》中肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，有不同程度的咳嗽、咳痰、午后低熱等癥狀，痰結(jié)核桿菌涂片陽性;治療前肝功能檢查均正常，并排除其他藥物所致肝損害;無心、腎及血液等并發(fā)疾病;無糖尿病精神病等疾病。

病例選擇與分組:選取我院2012年1月至2013年12月收治的診斷為初治菌陽肺結(jié)核患者300例，按入院順序隨機(jī)分為對照組和觀察組，各150例，其中觀察組又根據(jù)給藥方案分為A，B，C組，每組50例。所有患者的基本情況見表1和表2，性別、年齡及病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2方法

對照組和觀察組均采用2HRS(E)Z/4HR短程抗結(jié)核方案，兩組均實(shí)施全程督導(dǎo)化療，對照組直接化療，觀察組化療基礎(chǔ)上加用護(hù)肝藥物。異煙肼片(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42022005，規(guī)格為每片0.1 g)0.3 g口服，每日1次;利福平膠囊(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020771，規(guī)格為每粒0.15 g)0.45 g口服，每日1次;鹽酸乙胺丁醇片(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022349，規(guī)格為每片0.25 g)0.75 g口服，每日1次。A組予復(fù)方甘草酸苷注射液(福建省閩東力捷訊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080415，規(guī)格為每瓶40 mg)80 mg滴注，每日1次; B組予注射用還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20067129，規(guī)格為每瓶1.8 g)1.8 g滴注，每日1次;C組予多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺(tái)山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057684，規(guī)格為每瓶232.5 mg)465 mg滴注，每日1次。上述3種護(hù)肝藥均采用5%葡萄糖注射液250 mL作為溶劑中速靜脈滴注。兩組患者治療6周后進(jìn)行療效比較。

表1　兩組患者一般資料比較(n=150)

表2　觀察組患者一般資料比較(n=50)

1.3觀察指標(biāo)

所有患者均在治療前檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能，每日觀察記錄患者癥狀、體征;在用藥后每2周內(nèi)復(fù)查1次肝功能，如果患者出現(xiàn)胃部不適癥狀應(yīng)隨時(shí)復(fù)查肝功能，同時(shí)注意和記錄患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4藥物性肝損害分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［2］

排除其他因素影響，膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或乳酸脫氫酶(ALP)出現(xiàn)異常值時(shí)，藥物性肝損害按下標(biāo)準(zhǔn)判斷:輕度，TBIL 1～1.5倍正常上限，ALT 1～2.5倍正常上限，ALP 1～2.5倍正常上限;中度，TBIL 1.5～3.0倍正常上限，ALT 2.5～5.0倍正常上限，ALP 2.5～5.0倍正常上限;重度，TBIL 3.0～10.0倍正常上限，ALT 5.0～20.0倍正常上限，ALP 5.0～20倍正常上限。

1.5成本-效果分析

1.5.1成本確定

根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，成本是指在實(shí)施某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所投入的全部財(cái)力資源和人力資源的消耗，包括直接成本、間接成本和隱性成本，并以貨幣單位量化［3］。直接成本是指某種治療方案所消耗的一切費(fèi)用，包括治病過程中所需提供的藥品費(fèi)用、檢查費(fèi)用、治療費(fèi)用、床位費(fèi)用及護(hù)理費(fèi)用等，目前直接非醫(yī)療成本、間接成本與隱性成本等引起的費(fèi)用較難計(jì)算，均視為0。由于直接成本中除藥物成本外其他費(fèi)用相同，故本研究中僅考慮護(hù)肝藥物成本，均以廣東省藥品采購平臺(tái)的價(jià)格為準(zhǔn)。藥品費(fèi)用(元)=療程總用量×藥品單價(jià)。

1.5.2成本-效果（C/E）分析

本研究中采用C/E分析和增量分析(△C/△E)。增長的成本-效果是以最低成本為參照，其他方案的成本-效果與之對比而得(△C/△E)，比值越低，表明增加一個(gè)單位效果所需的追加費(fèi)用越低，方案的實(shí)際意義越大。

1.5.3敏感度分析

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究過程中，由于所用藥物經(jīng)濟(jì)分析數(shù)據(jù)往往不易準(zhǔn)確測量，存在一定不確定性和偏差，故需要進(jìn)行敏感度分析。本次研究的150例患者在1周服藥治療期間，若出現(xiàn)藥品價(jià)格下調(diào)10%，其余不變，再進(jìn)行C/E和△C/△E計(jì)算。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以X±s表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1肝損害情況

2.1.1兩組肝損害情況

在300例肺結(jié)核患者中，共有66例發(fā)生了肝損害，對照組有52例(34.67%)，其中輕度40例，中度10例，重度2例;觀察組有14例(9.33%)，其中輕度13例，中度1例。觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05)。結(jié)果見表3。

表3　兩組患者肝損害程度比較［例(%)，n=150］

2.1.2觀察組中3種方案肝損害情況

A，B組間肝損害發(fā)生率的比較，差異無明顯著性差異(χ2=0.796，P＞0.05);A，C組間肝損害發(fā)生率的比較，差異有明顯著性差異(χ2=5.983，P＜0.05);B，C組間肝損害發(fā)生率的比較，差異無明顯著性差異(χ2= 2.837，P＞0.05)。結(jié)果見表4。

2.2不良反應(yīng)

排除抗結(jié)核藥物所引起的藥品不良反應(yīng)（ADR），3種治療方案患者在治療期間發(fā)生的ADR有輕微的胃腸不適、偶有臉紅等，可耐受。其中A組2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%;B組2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%;C組3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.00%，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表43　種方案患者肝損害程度比較［例(%)，n=50］

2.3成本-效果分析

注射用復(fù)方甘草酸苷規(guī)格為每瓶40 mg，平均零售價(jià)格為17.13元/瓶，每次80 mg，靜脈滴注，每日1次，總價(jià)為17.13×2×42=1438.92元;還原型谷胱苷肽規(guī)格為每瓶1.8 g，平均零售價(jià)格為43.14元/瓶，每次1.8 g，靜脈滴注，每日1次，總價(jià)為43.12×42=1811.04元;多烯磷脂酰膽堿注射液規(guī)格為每瓶232.5 mg，平均零售價(jià)格為25.28元/瓶，每次465 mg，靜脈滴注，每日1次，總價(jià)為25.28×2×42=2 123.52元。本研究中把3個(gè)治療組的治療方案成本由低到高進(jìn)行排列，以成本最低的A組作為參照，其他組與之對比得出3組成本-效果分析情況。見表5。

表53　種方案成本-效果分析

2.4敏感度分析

選擇藥品在治療6周內(nèi)藥品價(jià)格下降10%就進(jìn)行敏感度分析，分析結(jié)果見表6。可見，成本-效果分析結(jié)果可靠。

表63　種方案敏感度分析

3　討論

抗結(jié)核藥物性肝損害是最常見、也是危害最大的并發(fā)癥。在我國，利福平與吡嗪酰胺是最常見的導(dǎo)致藥物性肝損害的抗結(jié)核藥物，其次是異煙肼、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等。雖然76.6%的患者可自行恢復(fù)［4］，但還有部分患者因肝功能損害而需要停止抗結(jié)核治療，停藥就可能增加細(xì)菌的耐藥性，破壞了結(jié)核病治療原則。

本研究中對照組150例患者，有52例患者出現(xiàn)了肝損害，發(fā)生率為34.67%。文獻(xiàn)［5］報(bào)道，抗結(jié)核藥物肝損害大多數(shù)出現(xiàn)在開始接受抗結(jié)核治療的一開始的2個(gè)月內(nèi)，且損害程度較重基本相近。當(dāng)前抗結(jié)核藥物發(fā)生肝損害的主要發(fā)病機(jī)制雖然還不十分清楚，文獻(xiàn)［6］報(bào)道可能的原因有:藥物及其中間代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化直接損害肝細(xì)胞損傷;機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng);其他相關(guān)因素，如飲酒、營養(yǎng)不良、高齡、性別和HBsAg等。觀察組150例患者在抗結(jié)核治療同時(shí)分別使用了復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等護(hù)肝藥物，共出現(xiàn)了14例肝損害，發(fā)生率為9.33%。結(jié)果顯示，兩組間肝損害發(fā)生率比較，觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有顯著性意義(P＜0.05)。說明在抗結(jié)核治療時(shí)同時(shí)使用護(hù)肝藥物可減少患者肝損害的發(fā)生率，提高患者用藥依從性，順利完成療程。

復(fù)方甘草酸苷由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸等組成的肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，其藥理作用是直接與花生四烯酸代謝途徑的啟動(dòng)酶-磷脂酶A2結(jié)合，阻礙磷脂酶A2的磷酸化，使得前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生，起到抗感染作用，從而保護(hù)了肝細(xì)胞膜［7］。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成的三肽類化合物，富含于細(xì)胞內(nèi)，能激活體內(nèi)的巰基酶，保護(hù)蛋白質(zhì)和酶蛋白分子的巰基不被氧化，從而加速自由基的排泄，恢復(fù)保護(hù)肝細(xì)胞，避免其受到毒性作用的影響，是細(xì)胞內(nèi)一種重要的調(diào)節(jié)代謝劑和抗氧化劑。多烯磷脂酰膽堿主要活性成分是1，2-二亞酰磷脂膽堿，能抑制細(xì)胞色素P4502E1，影響膜結(jié)構(gòu)，使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常;調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡;促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù);將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式，調(diào)節(jié)肝臟的能量能量平衡，穩(wěn)定膽汁［8］。

本研究結(jié)果顯示，A組、C組肝損害發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。從3組的成本-效果分析結(jié)果來看，A組成本-效果比(C/E)最低，C組最高;△C/△E也以A組最低，B組最高。綜合保肝療效、成本-效果比分析、藥品不良反應(yīng)發(fā)生率及敏感度分析等結(jié)果，C組用藥方案應(yīng)是相對成本為最合理、療效最好的方案。

綜上所述，在抗結(jié)核治療過程同時(shí)應(yīng)用護(hù)肝藥，可降低肝損害的發(fā)生。結(jié)合成本-效果比分析，在復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱苷肽和多烯磷脂酰膽堿3種護(hù)肝藥中，多烯磷脂酰膽堿用藥方案是相對成本最合理、療效最好的方案。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南(2001年訂)［J］.內(nèi)科急危重癥雜志，2002，8（4）：225-229.

［2］肖東樓.抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)治療手冊［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：6.

［3］桑衛(wèi)國.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南［J］.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2011，6（3）：46-48.

［4］張敦熔.現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：483-488.

［5］趙忠霞，彭妍，李朋禹，等.抗結(jié)核藥物致肝損害的臨床分析研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2015，13（23）：186-187.

［6］曲延文，郭穎，趙桂東，等.抗結(jié)核藥所致肝損害發(fā)生機(jī)制及防治［J］.中國防癆雜志，2001，23（1）：56-57.

［7］徐俊彥，馮通明.復(fù)方甘草酸苷治療抗結(jié)核藥致肝損害20例的療效觀察［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，16（11）：1 436-1 437.

［8］王美清，毛山山，程小珍，等.多烯磷脂酰膽堿與異甘草酸鎂預(yù)防化療后肝功能異常的療效比較［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（35）：103-106.

Cost-Effectiveness Analysis of 3 Kinds of Liver Protective Drugs in Treating Liver Function Damage Induced by Anti-Tuberculosis Drugs

Xu Junyan，Xue Wei，Zhou Peixuan
（Foshan Fourth People's Hospital，F(xiàn)oshan，Guangdong，China528000）

ObjectiveTo investigate the best medicine treatment for liver function damage induced by anti-tuberculosis drugs，and to conduct the cost-effectiveness analysis of 3 kinds of liver protective drugs.Methods300 cases of primary pulmonary tuberculosis patients were seleced and randomly divide into the control group and the observation group，150 cases in each group.Both groups used 2HRS（E）Z/4HR short course chemotherapy program，The observation group was also divided into group A（compound licorice root），group B（L-Glutathione Reduced），and group C（PPC），50 cases in each group.Liver function biochemical parameters were observed after 6 weeks of continuous treatment.The cost-effectiveness analysis was used to evaluate the results.ResultsThe incidence rate of liver damage in the control group was 34.67%（52/150），and 9.33%（14/150）in the observation group，there was significant differences between the two groups（P＜0.05）；the incidence rates of liver damage in group A，B and C in the observation group were 16.00%，10.00%，2.00%，comparison between group A，C（P＜0.05），group A，B（P＞0.05），group B，C（P＞0.05）.Group C had the best efficacy，and group A had the lowest cost-effectiveness ratio.ConclusionIn the process of anti tuberculosis treatment，using liver protective drugs can reduce the occurrence of liver damage.Cost-effectiveness analysis shows that in the 3 kinds of liver protective drugs，group C is economically better than the other 2 groups.

liver-protective drugs；anti-tuberculosis drugs；liver function damage；cost-effectiveness analysis

F407.7;R969.3;R975+.5

A

1006-4931（2016）13-0057-04

徐俊彥(1968-)，男，大學(xué)本科，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作，(電子信箱) 18028677813@163.com。

2016-02-12）