免疫檢查點抑制劑與癌癥治療

王小莜

2015年12月美國前總統吉米·卡特接受一種稱為潘布陸利珠的免疫檢查點抑制劑藥物緩解了自身的黑素瘤癥狀后，免疫檢查點抑制劑受到專業界和全社會更多的關注，因為，這不只是人類戰勝癌癥的一種新突破，而且是人類在思考如何與體內的癌細胞進行博弈但又不傷害正常細胞的最佳選擇，也即發揮人體自身免疫系統的強大功能，不借助外力也能戰勝癌癥。

什么是免疫檢查點抑制劑？

“免疫檢查點”早在多年前就提出了，由于是直譯，多多少少讓人有些不太理解，實際上“免疫檢查點”就是人體自然存在的抑制免疫系統的方法。“免疫檢查點”如果被激活，就會抑制免疫細胞功能。癌細胞為了躲避免疫系統的攻擊，一般都會激活“免疫檢查點”，以抑制免疫系統對其攻擊。

如果能阻止癌細胞對免疫檢查點的激活，就可以讓免疫系統保持正常功能，攻擊和殺滅癌細胞。在這種思路引導下，便產生了免疫檢查點抑制劑這類新藥物，而且臨床試驗效果令人鼓舞。免疫檢查點抑制劑類新藥的機理在于，它們并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過作用于T細胞等免疫細胞來殺滅腫瘤細胞。同時，它們是系統性地增強全身的抗腫瘤免疫反應。

美國食品與藥物管理局（FDA）已經批準了三種免疫檢查點抑制劑類藥物。一種是特異性結合T細胞表面的細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）受體的抗體類藥物，叫作易普利姆瑪（ipilimumab，ipi），于2011年獲得批準。另外兩種是特異性結合T細胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別是潘布陸利珠（pembrolizumab，pembro）和納武（nivolumab，nivo），于2014年得到批準。

在臨床Ⅲ期試驗中，易普利姆瑪讓約20%的病人存活期超過3年，一些人在10年或11年后仍然活著。納武治療轉移性黑素瘤的有效率為32%，其中95%的患者對藥物治療具有持續反應。潘布陸利珠與納武類似，有效率較高（24%），并且該藥對大多數患者有效（86%的患者對藥物具有持續反應）。

為何免疫檢查點抑制劑對腫瘤有如此高的療效但同時又較少產生副作用（不攻擊和殺傷人體正常的細胞）呢？這類藥物的研發思路給出了答案。

療效高副作用少

首先獲得批準的免疫檢查點抑制劑藥物是易普利姆瑪，是一種單克隆抗體，能有效阻止細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）的分子，后者會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。易普利姆瑪的作用機制就是幫助人體免疫系統識別、瞄準并攻擊黑素瘤細胞，這個機理就是該藥物能解除人體的免疫抑制，讓T細胞的功能發揮出來。

但是，易普利姆瑪也產生了一些毒副作用，讓一些服用它的人無法耐受，例如其副作用包括肺炎和肝炎，甚至一些病人因服用它而死亡。于是，研究人員的研發眼光轉向另一類免疫檢查點抑制劑，這就是PD-1抑制劑潘布陸利珠和納武。

1992年，京都大學的免疫學家本庶佑在研究T細胞有時如何和為何自殺時發現，一些T細胞表面上產生了某種蛋白分子，于是猜測它參與了T細胞的死亡過程，由此把這種分子稱為程序性死亡分子-1（PD-1）。本庶佑對小鼠進行試驗發現，如果在小鼠體內讓表達這種蛋白（PD-1）的基因失活，則小鼠會患自身免疫疾病，包括輕度關節炎、心臟退化和關節病。

也就是說，免疫系統沒有受到抑制也會攻擊自身的組織和器官。這意味著，PD-1有助于阻止免疫系統運轉失控。免疫系統需要制動器和加速器，PD-1就是一種制動器。在這個發現引導下產生了一個思路，如果有一種藥物阻斷PD-1是否能夠激活免疫系統抵抗癌癥。這顯然不同于過去的常規化療和放療，即利用藥物和放射線殺滅腫瘤細胞，但這兩種方法不可避免地會殺傷正常細胞。

治癌的更多新線索

在這個思路引導下，潘布陸利珠和納武的研發相繼進入快車道，并獲得美國食品與藥物管理局批準。潘布陸利珠和納武也被視為PD-1抑制劑的兩種開路先鋒。

比起易普利姆瑪，潘布陸利珠和納武能讓免疫系統更多地攻擊癌細胞而不是健康組織，在迄今為止開展過的臨床試驗中，潘布陸利珠和納武的效果要優于易普利姆瑪，而且比現存最好的化療和放療的效果更好，表現為病人的腫瘤縮小率和存活率成倍增加，同時產生的副作用更加溫和。

現在，研究人員意識到，易普利姆瑪這種免疫檢查點抑制劑打開了生物體一種主要的免疫制動器后，可能讓整個免疫系統過度活躍，讓健康細胞和癌細胞同時遭受攻擊，這還是與標準化療產生的副作用差不多。而人們需要的是只殺傷癌細胞但保護正常細胞的靶向療法。

此后，美國達納-法伯癌癥研究所的弗雷曼等人與日本研究人員合作研究，發現PD-1只是一種僅在免疫系統表面上產生的受體分子，可能還有其他東西與它結合，才會開啟免疫制動器。這個物質就是一種被稱為程序性死亡配體-1（PD-L1）的分子。

由于這個發現，未來的免疫檢查點抑制劑藥物研發不僅指向PD-1分子，而且會指向PD-L1分子，或者同時作用于PD-1和PD-L1分子。因此，在未來10年或更長時間，免疫檢查點抑制劑（療法）將與手術、放療、化療和靶向治療并駕齊驅，甚至可能獨占鰲頭。

免疫相關副作用也存在

盡管現有的動物試驗和臨床試驗表明免疫檢查點抑制劑有調動人體免疫系統抗癌的作用，而且副作用較少，但實際上這類藥物也有副作用。因為，無論是治療轉移性黑素瘤的抗細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）單抗藥物易普利姆瑪，還是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點抑制劑，都是在重新激活免疫系統對抗癌癥。與此同時，又會導致新的免疫毒性作用，即免疫相關副作用的產生。

免疫相關副作用涉及許多器官組織，也有多種癥狀和表現。不過，目前的研究表明，如果處理得當，免疫檢查點抑制劑導致的免疫相關副作用是可以得到糾正的，例如可用糖皮質激素（腎上腺皮質激素）、腫瘤壞死因子α抗體等來進行處理，因為糖皮質激素具有調節糖、脂肪和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。

最常見也是最早發生的與免疫檢查點抑制劑有關聯的免疫相關副作用是皮膚毒性。近50%易普利姆瑪使用者會發生皮疹并發（或）皮膚瘙癢，常表現為網狀模糊不清的紅斑和斑丘疹，通常發生于軀干與四肢，也會引起皮膚白斑/白癜風，通常在檢查點抑制劑使用數月后出現。

對待這種情況可外用糖皮質激素乳膏治療，口服止癢藥物（hydroxyzine HCl或鹽酸苯海拉明）可以治療免疫檢查點抑制劑引起的皮膚瘙癢，嚴重皮疹（3級以上）需口服糖皮質激素來處理。

PD-1和PD-L1阻斷抗體（免疫抑制劑）也可以引起皮膚/黏膜毒性，有的病人會出現口腔黏膜炎和口干癥狀。在用一種屬于PD-1和PD-L1阻斷抗體的藥物Nivolumab進行的大規模一期臨床試驗中，6.5%的患者出現口干癥狀，1例患者出現了3度口干癥狀。對出現這類副作用的患者可口服糖皮質激素或含漱利多卡因，療效顯著。

此外，接受免疫檢查點抑制劑治療的患者也會出現腹瀉和結腸炎等副作用。使用抗細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）靶點免疫抑制劑比使用PD-1/PD-L1靶點免疫抑制劑后腹瀉發生率要高得多。對此情況，臨床醫生有必要鑒別是否由其他疾病引起的。如果確認是免疫檢查點抑制劑所引發的副作用，可口服或靜脈給予糖皮質激素。病情嚴重，口服糖皮質激素不見好轉時，必須住院靜脈給予皮質類固醇并進行補水和保持電解質平衡。

另外，使用免疫抑制劑也可能造成肝臟毒性、內分泌失調，以及損害一些器官，如肺臟、胰臟、腎臟、眼睛等，都可用糖皮質激素等來處理。但是，如果副作用嚴重，則需要停用免疫檢查點抑制劑。

免疫檢查點抑制劑的使用通常會伴隨短期的免疫相關副作用，但大部分的免疫相關副作用都可以在數周得到緩解。

【責任編輯】張田勘