姜黃素減弱Aβ25-35致大鼠原代小膠質細胞的神經炎癥反應*

劉緒華， 王孝慶， 王中蘇， 趙 航， 錢小偉， 曹 紅， 李 軍

(溫州醫科大學附屬第二醫院麻醉科，浙江 溫州 325027)

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姜黃素減弱Aβ25-35致大鼠原代小膠質細胞的神經炎癥反應*

劉緒華， 王孝慶， 王中蘇， 趙 航， 錢小偉， 曹 紅， 李 軍△

(溫州醫科大學附屬第二醫院麻醉科，浙江 溫州 325027)

目的： 研究姜黃素(Cur)對β-淀粉樣蛋白(Aβ)刺激下大鼠原代小膠質細胞活力及高遷移率族蛋白1(HMGB1)、白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達的影響。方法：取新生SD大鼠大腦皮層行混合膠質細胞原代培養，搖床振搖法分離小膠質細胞并行Iba-1免疫細胞化學鑒定。在培養的小膠質細胞中加入Aβ25-35作用24 h后，觀察細胞形態并用CCK-8實驗確定造模濃度及Cur的治療濃度。將大鼠原代小膠質細胞分為5組：正常組、Aβ25-35模型組、Cur組、Aβ25-35+Cur治療組、Aβ25-35+DMSO組；用Western blot法檢測細胞內HMGB1、晚期糖基化終末產物受體(RAGE)、NF-κB的表達情況，取上清液用ELISA檢測HMGB1、IL-1β、TNF-α的表達。結果：Iba-1的陽性率在95%以上，培養的大鼠原代小膠質細胞可用于實驗。Western blot實驗結果示Aβ25-35活化誘導后，細胞內的HMGB1、RAGE和NF-κB表達明顯升高(P<0.05)，加入姜黃素后細胞內的HMGB1、RAGE和NF-κB表達明顯減少(P<0.05)。ELISA結果示Aβ25-35活化誘導后，細胞上清液中HMGB1、IL-1β、TNF-α明顯升高(P<0.05)，加入姜黃素后上清液中HMGB1、IL-1β、TNF-α明顯下降(P<0.05)。結論：姜黃素可明顯抑制Aβ25-35刺激下大鼠原代小膠質細胞的神經炎癥反應。

阿爾茨海默病； 姜黃素； β-淀粉樣蛋白； 小膠質細胞； 高遷移率族蛋白1

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種常見進行性神經退行性疾病。目前認為β-淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)沉積引發的神經炎癥反應在AD過程中起核心作用，這一炎癥過程由激活小膠質細胞(microglial，MG)誘導產生的炎性因子以及相關信號通路所驅動，最終導致突觸和神經元的損害[1]。高遷移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)是存在于真核細胞核內的非組蛋白染色體結合蛋白，可直接促進炎癥介質釋放，調節炎癥反應和組織損傷，因此HMGB1被認為是一些神經退行性疾病的危險因素[2-4]。姜黃素(curcumin，Cur)是從傳統中藥姜黃的根莖中提取出來的一種脂溶性酚類色素，具有抗炎、抗氧化、抗斑塊、清除氧自由基、抗纖維化及防癌、抗癌等多種藥理作用[5]。本研究采用大鼠原代培養小膠質細胞，用Aβ的活性片段Aβ25-35誘導活化大鼠原代培養小膠質細胞建立炎癥模型，觀察姜黃素對Aβ刺激下大鼠原代小膠質細胞活力、HMGB1、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)表達的影響，探討姜黃素對AD作用的可能機制。

材 料 和 方 法

1 動物

SPF級SD大鼠，雌雄不限，1～3 d 齡，由溫州醫科大學實驗動物中心提供,動物許可證編號為SCXK(浙)2010-0044。小膠質細胞由大鼠大腦皮層分離提取。

2 主要試劑

Aβ25-35、姜黃素購自Sigma；DMEM/F12培養基和胎牛血清購自Gibco；anti-Iba1 antibody購自Wako；CCK-8檢測試劑購自Dojindo；晚期糖基化終末產物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)抗體、HMGB1抗體、NF-κB抗體、Toll樣受體4(Toll like receptor 4,TLR4)抗體購自Abcam；小鼠HMGB1、IL-1β和TNF-α ELISA檢測試劑盒購自R&D；小鼠多克隆抗β-actin抗體購自Bioworld。

3 主要方法

3.1 大鼠原代小膠質細胞的培養和純度鑒定 取新生1～3 d 的SD大鼠，消毒后沿頭部縱軸打開顱腔分離出大腦皮質，置于胰蛋白酶中剪成細小碎塊并消化5 min，加入等體積DMEM/F12培養基終止消化，吸管吹打分散成單細胞懸液并過濾。濾過液離心后吸去上清液，用上述DMEM/F12培養基重新懸浮細胞，以4×108/L細胞數接種于多聚賴氨酸包被的25 mL培養瓶中，置37 ℃、5% CO2及飽和濕度培養箱中培養，約9～10 d細胞長滿瓶底后再次換液，次日置于37 ℃恒溫搖床中以260 r/min振速搖動處理2 h，收集搖晃下來的細胞懸液并接種到25 mL培養瓶和放置于蓋玻片的6孔板中，37 ℃、5% CO2及飽和濕度培養箱中培養1 h，棄去未貼壁細胞，獲得的細胞即為純化的小膠質細胞。將原代小膠質細胞接種于6孔板中，用Iba1多克隆抗體(1∶500)標記小膠質細胞，用DAPI染核在熒光顯微鏡下觀察、采集圖像。通過計數陽性細胞計算細胞純度，隨機抽取10張細胞蓋片顯微鏡下觀察和照相并隨機抽取10個視野計數陽性細胞，用Iba1染成紅色的為小膠質細胞(陽性細胞)。計算其與視野內總細胞(用DAPI染成藍色)的比值，其平均值即為細胞純度，陽性率大于95%以上即可用于實驗。

3.2 CCK-8法測細胞活力 取大鼠原代小膠質細胞，經胰酶消化后，吹打成單細胞懸液，將各組細胞按5×107/L的密度接種于96孔板上。16～24 h后細胞單層鋪滿孔底，小心吸去孔內培養液，換液，各組加入不同梯度的藥物濃度。孵育24 h后，每孔加入10 μL CCK-8溶液，在培養箱內孵育1 h，用酶標儀測定在450 nm處的吸光度。細胞活力(%)=(各處理組吸光度-空白組吸光度)/(對照組吸光度-空白組吸光度)。

3.3 實驗分組 將大鼠原代培養小膠質細胞分為5組：正常組(normal cell組)：不做任何處理； Aβ25-35模型組：40 μmol/L Aβ25-35刺激細胞24 h；Cur組：加入終濃度為10 μmol/ L 的Cur孵育(姜黃素被溶解于DMSO中)細胞24 h； Aβ25-35+Cur治療組：同時加入10 μmol/L的姜黃素和40 μmol/L的Aβ25-35共同孵育細胞24 h； Aβ25-35+DMSO組：同時加入終濃度為10 μmol/L的Aβ25-35和0.2% DMSO共同孵育細胞24 h。

3.4 Western blot分析 細胞接種在6孔板中，分組方法同上。24 h后收獲細胞，提取細胞總蛋白，經制膠、上樣、電泳、轉膜、封閉、孵育 I 抗、 II 抗后曝光，用Quantity One軟件分析目的蛋白HMGB1、RAGE、TLR4、NF-κB、內參照蛋白β-actin的平均光密度值。

3.5 ELISA檢測HMGB1、IL-1β、TNF-α在培養上清中的濃度 細胞接種在6孔板中，分組方法同上。24 h后提取上清液。按ELISA試劑盒說明書操作，測定上清液中HMGB1、IL-1β、TNF-α的濃度。用酶標儀測定標準品及樣本吸光度值，根據標準品的濃度和吸光度繪制標準曲線，計算樣本HMGB1、IL-1β、TNF-α濃度。

4 統計學處理

實驗數據用均數±標準差(mean±SD)表示，應用SPSS 19.0及GraphPad Prism5統計學軟件進行統計分析并作圖。組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，方差齊則組內兩兩比較采用SNK-q檢驗，否則采用Tamhane’s T2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 大鼠原代小膠質細胞培養結果

1.1 倒置顯微鏡下觀察細胞形態 混合細胞培養24 h后，細胞貼壁，可見透光性較好的小膠質細胞、星形膠質細胞、神經元細胞及部分紅細胞。10 d左右細胞分層，上層為半貼壁，呈圓形，透光性較好，主要為小膠質細胞及少量的少突膠質細胞，下層細胞主要為星形膠質細胞、神經元。通過機械振搖法分離后的小膠質細胞形態基本不變。接種約1 h后，小膠質細胞貼壁。培養24 h后，小膠質細胞完全貼壁，形態不規則，多為蜘蛛狀、梭形及橢圓形，見圖1。

Figure 1.The morphological observation of the microglial cells after purification by mechanical shaking separation under inverted microscope.

圖1 倒置顯微鏡正常小膠質細胞形態

1.2 小膠質細胞的純度鑒定 Iba-1是小膠質細胞、巨噬細胞表面的特異性抗原，且不會與神經元、星形膠質細胞發生交叉反應。小膠質細胞Iba-1免疫熒光術鑒定顯示小膠質細胞陽性率達95%以上，見圖2。

Figure 2.The specific marker Iba-1 expression of microglia by immunofluorescence staining.

圖2 小膠質細胞中特異性標志物Iba-1的表達

2 造模濃度、時間和治療濃度的確定

2.1 Aβ25-35對大鼠原代小膠質細胞存活率的影響 在細胞培養基中加入不同濃度的Aβ25-35(5、10、20、40、80 μmol/L)，細胞活力明顯下降，且呈時間與劑量依賴性(P<0.05)，見表1。如圖3所示，小膠質細胞誘導后6 h細胞活力開始下降，約24 h 下降達高峰值，此后為一平臺，細胞活力變化不大。故選擇造模時間為24 h，通過計算得到其半抑制濃度(IC50)為63.17 μmol/ L，為此選擇Aβ25-35的造模濃度為40 μmol/ L。

2.2 姜黃素對大鼠原代小膠質細胞存活率的影響 觀察不同濃度姜黃素(1.25、2.5、5、10、20 μmol/L)

Figure 3.The effect of Aβ25-35at different concentrations on the activity of microglia at different time points. Mean±SD.n=16.

圖3 Aβ25-35對小膠質細胞活力的影響

表1 不同濃度Aβ25-35作用不同時間對小膠質細胞活力的影響

Table 1.The effects of Aβ25-35on the viability of microglial cells at different concentrations and different time points (Mean±SD.n=16)

Aβ25-356h12h24h36h48h0μmol/L100.12±15.02125.32±9.36130.45±12.35128.34±16.18135.24±12.615μmol/L97.34±13.15*98.73±5.14**90.48±8.13**91.24±19.25**92.75±20.27**10μmol/L95.75±15.04*90.89±6.08**85.73±19.31**87.35±4.05**85.36±17.31**20μmol/L90.58±21.24*85.36±15.03**80.16±8.27**78.54±22.16**79.38±3.62**40μmol/L87.34±13.17*80.58±2.02**75.56±21.26**74.39±6.34**72.56±21.38**80μmol/L75.78±5.26**50.58±21.01**45.49±16.16**47.57±14.26**40.67±17.39**

*P<0.05，**P<0.01vs0 μmol/L group.

作用24 h后對小膠質細胞存活率的影響。如圖4所示，20 μmol/L Cur對細胞的毒性明顯強于陰性對照組和其它幾組，抑制率可達51.7%。因此選擇對小膠質細胞沒有抑制作用的最高姜黃素濃度為10 μmol/ L，與空白對照組相比差異無統計學顯著性。

3 倒置顯微鏡下各組小膠質細胞形態學改變

正常組小膠質細胞在孵育4 h左右即能貼壁，胞體較小，少量細胞有細小突起；Aβ25-35組和Aβ25-35+DMSO組貼壁速度明顯慢于正常組，細胞出現聚集狀態，胞體伸出一個或多個樹枝狀突起，連接周圍細胞，突起粗大；Cur組和Aβ25-35+Cur組的細胞胞體肥大，核仁明顯，細胞間以突觸相連，見圖5。

4 Aβ和姜黃素對大鼠小膠質細胞HMGB1表達的影響

與正常組相比，Aβ25-35活化誘導24 h后，HMGB1的表達明顯升高(P<0.05)，單純姜黃素處理對HMGB1影響不明顯。Aβ25-35+Cur組加入姜黃素共同孵育后，與Aβ25-35組相比，HMGB1明顯下降(P<0.05)，而DMSO與Aβ25-35(DMSO為姜黃素的溶劑)共同孵育后，HMGB1表達較Aβ25-35組差異無統計學顯著性，見圖6。

Figure 4.The effect of Cur at different concentrations on the activity of microglia cells. Mean±SD.n=15.*P<0.05vs0 μmol/L.

圖4 Cur對小膠質細胞活力的影響

Figure 5.The morphological changes of the microglia under inverted microscope (×20).

圖5 倒置顯微鏡下小膠質細胞的形態改變

5 Aβ和姜黃素對大鼠小膠質細胞RAGE、TLR4及NF-κB表達的影響

Aβ25-35活化誘導24 h后，RAGE、TLR4 and NF-κB的表達明顯升高(P<0.01)，單純姜黃素處理對三者無明顯影響,Aβ25-35和姜黃素共同孵育后，RAGE、TLR4和NF-κB均明顯下降(P<0.05)。DMSO與Aβ25-35共同孵育后，RAGE、TLR4、NF-κB表達較Aβ25-35組差異無統計學顯著性，見圖6。

6 Aβ和姜黃素對大鼠小膠質細胞培養上清中HMGB1、IL-1β和TNF-α濃度的影響

與正常組相比，Aβ25-35活化誘導24 h后，上清液中的HMGB1、 IL-1β和TNF-α明顯升高(P<0.01)。Aβ25-35與姜黃素共同孵育后，HMGB1、 IL-1β和TNF-α明顯下降(P<0.01)。DMSO與Aβ25-35(DMSO為姜黃素的溶劑)共同孵育后，HMGB1、IL-1β和TNF-α較Aβ25-35單獨處理組的差異無統計學顯著性，見圖7。

Figure 6.The protein levels of HMGB1, RAGE, TLR4 and NF-κB in the microglia with different treatments. Mean±SD.n=13.*P<0.05,**P<0.01vsnormal cell group;#P<0.05,##P<0.01vsAβ25-35group.

圖6 各組HMGB1、RAGE、TLR4和NF-κB的蛋白水平比較

討 論

人們一直認為Aβ沉積是導致AD的主要原因，但隨著研究的深入，與 Aβ清除直接相關的MG逐漸被重視。在AD病程進展的不同階段MG起到了不同的作用，在可見的Aβ形成之前MG的積聚是有益的，在AD的早期階段MG起到了吞噬和清除Aβ的作用，從而保護大腦不受到Aβ的毒性損傷；隨著病情的進展，MG對Aβ的清除能力逐漸下降[1]，大量Aβ沉積使MG活化并增殖，并過量釋放NO、TNF-α、IL-6等促炎因子，介導神經細胞的炎癥損傷。因此，MG在AD的病情發展中起到了至關重要的作用。本研究采用原代小膠質細胞建立AD模型，相較于細胞株更貼近體內環境，能更好地模擬AD，因此更具說服力及研究價值。

Figure 7.The releases of HMGB1, IL-1β and TNF-α in the culture supernatant in each group. Mean±SD.n=8.**P<0.01vsnormal cell group;##P<0.01vsAβ25-35group.

圖7 各組上清液中HMGB1、IL-1β和TNF-α濃度比較

AD中Aβ的重要形式是Aβ1-40和Aβ1-42，Aβ斑塊中最主要的成分是Aβ1-42，它更易于聚集，有很強的神經毒性，Aβ1-40是Aβ主要的可溶性形式，主要存在于血液循環之中[6]。Aβ25-35被認為是Aβ1-42的活性片段，于37 ℃水浴箱孵育7 d左右，即為“聚集”狀態。但目前關于小膠質細胞與Aβ相互作用的資料卻甚少。我們的CCK-8實驗結果顯示一定時間內小膠質細胞活性隨著Aβ25-35濃度增大而減小，24 h后無明顯變化。故選擇24 h為造模時間，Aβ的造模濃度為40 μmol/L。

近年來的研究表明，HMGB1可能在記憶損害相關性疾病、慢性神經退行性變疾病及進行性神經炎癥相關疾病中發揮關鍵作用[2]。臨床研究證明，AD 患者顳葉皮質中的HMGB1水平升高[3]。在腦室內注射 Aβ建立的 AD 動物模型中，腦室內注射HMGB1加劇神經元的死亡，并延遲淀粉樣蛋白的清除[4]。離體細胞實驗也表明，原代培養的MG同時加入 Aβ1-42和HMGB1，Aβ1-42在細胞表面聚集增加，HMGB1 抑制MG對 Aβ1-42的吞噬作用[3-4]。HMGB1 還抑制MG對 Aβ1-40的降解，延遲 Aβ1-40的清除。以上研究均表明HMGB1 在 AD 發病機制中可能發揮重要作用，但其具體的機制至今尚不明確。HMGB1引起的損傷是通過 TLR4 和 RAGE 兩者共同介導的[7]。RAGE是最早被確定的HMGB受體，兩者結合通過激活 Ras 或 p38MAPK、ERK1/2，最終激活 NF-κB[8-9]。HMGB1與 TLR4結合后激活 MyD88、IL-1 受體相關激酶、TNF 受體相關因子等使IκB磷酸化降解從而激活NF-κB[10-11]。NF-κB 過度活化誘導神經細胞、膠質細胞諸多炎癥因子及酶的表達如 TNF-α、IL-1β、iNOS 等，導致炎癥級聯反應引起神經元凋亡[12]。本研究用Western blot法檢測發現，與正常組小膠質細胞相比，Aβ25-35模型組HMGB1、RAGE、TLR4和NF-κB的表達顯著升高，說明Aβ增加了HMGB1的表達，促進了NF-κB通路活化。

姜黃素作為一種香料被廣泛用于食品中。研究發現姜黃素促進AD患者巨噬細胞吞噬Aβ[13]，破壞Aβ 纖維前體的穩定性[14]，并且減少Aβ誘導的氧自由基產物水平。本研究發現，姜黃素是一種抗炎藥物，能抑制小膠質細胞釋放炎癥介質。但是姜黃素在AD中的具體抗炎機制目前還不明確。本研究條件下，與Aβ25-35模型組相比，Aβ25-35+Cur治療組的HMGB1、RAGE、TLR4、NF-κB的蛋白水平顯著下降，提示姜黃素可能通過下調HMGB1的表達，抑制NF-κB信號通路來減弱小膠質細胞的炎癥反應，從而對AD起到治療作用。

總之，Aβ25-35可活化誘導大鼠原代小膠質細胞分泌IL-1β、TNF-α等炎癥因子，姜黃素可減輕其細胞毒性和炎癥反應，機制可能與下調HMGB1的表達，抑制NF-κB通路的促炎癥反應有關。

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(責任編輯： 林白霜， 余小慧)

Curcumin reduces neuroinflammation stimulated by Aβ25-35in primary rat microglial cells

LIU Xu-hua, WANG Xiao-qing, WANG Zhong-su, ZHAO Hang, QIAN Xiao-wei, CAO Hong, LI Jun

(DepartmentofAnesthesiology,TheSecondAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325027,China.E-mail:lijun0068@163.com)

AIM: To investigate the effects of curcumin (Cur) on the expression of High mobility group box 1 protein (HMGB1), interleukin-1β (IL-1β), tumor necrosis factor-α (TNF-α) in amyloid-β (Aβ)-induced primary rat microglial cells. METHODS: Microglia were derived from the cerebral cortices of postnatal rat brains. The cells were identified by immunocytochemistry using mouse anti rat Iba-1 monoclonal antibody. A cell model using primary rat microglial cells incubated with Aβ25-35as an inflammation model of Alzheimer’s disease (AD) was set up. The morphological characters of primary rat microglial cells were observed. The concentration of Aβ25-35and the treatment concentration of curcumin were selected by CCK-8 assay. Cultured primary rat microglial cells were divided into 5 groups: normal cell group, Aβ25-35group, Cur group, Aβ25-35+Cur group and Aβ25-35+DMSO group. The expression of HMGB1, NF-κB, and receptor for advanced glycation end products (RAGE) was detected by Western blot. The levels of HMGB1, IL-1β, and TNF-α in the culture supernatant were measured by ELISA. RESULTS: The purity of primary microglias determined by Iba-1 immunofluorescence was more than 95%. The protein levels of HMGB1, RAGE and NF-κB were significantly increased after Aβ25-35stimulation. After treatment with Cur, the protein levels of HMGB1, RAGE and NF-κB were significantly decreased (P<0.05). The levels of HMGB1, IL-1β and TNF-α in the supernatant were significantly increased after Aβ25-35stimulation. Cur significantly decreased the level of HMGB1, IL-1β and TNF-α in the supernatant. CONCLUSION: Curcumin significantly inhibits neuroinflammation stimulated by Aβ25-35in primary rat microglial cells.

Alzheimer’s disease; Curcumin; Amyloid-β; Microglial; High mobility group box 1 protein

雜志網址： http://www.cjpp.net

1000- 4718(2016)09- 1635- 07

2016- 01- 25

2016- 07- 01

國家自然科學基金資助項目(No. 81271204);浙江省科技廳公益項目(No. 2016C37098)

△通訊作者 Tel： 0577-88002925; E-mail： lijun0068@163.com

R363.2; R749.1+6

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.09.017