血管新生的分子機制與相關疾病*

張夢澤， 李國珅， 趙欣童， 鐵 璐

(北京大學 1基礎醫學院藥理學系， 2第三醫院， 北京 100191； 3北京積水潭醫院， 北京 100035)

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血管新生的分子機制與相關疾病*

張夢澤1, 2， 李國珅1, 3， 趙欣童1, 2， 鐵 璐1△

(北京大學1基礎醫學院藥理學系，2第三醫院， 北京 100191；3北京積水潭醫院， 北京 100035)

血管新生指從已存在的血管上生長出新的毛細血管的過程[1]。該過程十分復雜，依賴血管內皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和細胞外基質的相互作用，并受促血管新生分子和抗血管新生分子協同調控。生理條件下，促血管新生分子和抗血管新生分子保持動態平衡；一旦平衡被打破，機體就會出現多種疾病，如腫瘤、多種眼科疾病、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)和阿爾茨海默癥(Alzheimer’s di-sease,AD)等[2]。因此，深入研究血管新生的機制有助于為多種疾病提供新的治療方案。

1 血管新生的過程

血管新生主要由缺氧和炎癥誘導，由多種因子、多條信號通路進行精確的調節，各環節緊密相連且有序發生。血管新生涉及到以下幾個過程[2-4]：(1)細胞連接破壞——原有血管損傷后，在血管生成素2(angiopoietin-2，ANG-2)刺激和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的作用下，血管上的周細胞脫離基底，隨后在一氧化氮(nitric oxide，NO)的作用下，內皮細胞間細胞連接松開，而細胞外基質可提供臨時支架；(2)內皮細胞出芽——多種因子引導內皮細胞遷移，柄細胞(與頂細胞相鄰的內皮細胞稱為柄細胞)不斷分裂，進而實現內皮出芽，在內皮出芽的過程中，管腔雛形逐漸形成；(3)血管成熟——血管新生晚期，管腔雛形已形成，周細胞聚集并覆蓋內皮細胞，在蛋白酶抑制因子的作用下，內皮細胞和周細胞共同分泌細胞外基質，最終可累積形成完整的細胞外基質，同時，細胞間連接也重新建立；(4)血管退化——若新建立的血管缺乏血液灌注，則血管逐漸退化。

2 血管新生的分子機制

現有研究發現可誘導血管新生的物質包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)家族、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)家族、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)家族、血管生成素(angiopoietin，ANG)家族、Notch家族、Wnt家族、整合素和蛋白酶等(表1)。不同生長因子家族通過不同的通路作用于血管細胞，相互影響、協同作用，共同促進血管新生。

表1 調節血管新生的分子

JAG: Jagged; Dll: delta-like ligand; FZD: frizzled.

2.1 主要作用于血管內皮細胞的血管新生相關物質 VEGF家族及其受體是血管新生過程中的關鍵分子，并可作為許多分子的下游通路促進血管新生。VEGF家族主要有7個成員，分別為VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)。其受體為血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，是一種酪氨酸激酶受體。VEGFR有3種亞型：VEGFR-1、2、3，其中VEGF與VEGFR-2結合后誘導內皮細胞有絲分裂的能力最強。在成人血管中，VEGFR-2表達量較低；而當機體處于病理條件下如腫瘤、慢性炎癥和創傷修復時，VEGFR-2的表達顯著上升，促進血管新生。在腫瘤的血管新生中，VEGF起著促進作用，而腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)可以對其起到抑制作用。目前發現TRAIL可增加caspase-8的活性，caspase-8通過剪切黏著斑激酶而直接抑制VEGF的活性，從而減少血管新生[5]。另外，2型金屬硫蛋白(metallothionein 2，MT2)也參與了VEGF的調節。Schuermann等[6]發現MT2具有重要的功能，其可通過調節VEGF的mRNA水平進而促進內皮細胞的遷移、增殖，影響血管新生；而MT2的功能不能被同家族的其它分子所代償。此外，近年還發現了穩定VEGFR-2的關鍵調節蛋白phosducin-like 3 (PDCL3)，它具有分子伴侶的活性。缺氧可促進PDCL3表達，繼而通過增加VEGFR-2的表達而調節血管新生。因此，PDCL3也可能成為藥物的新靶點[7]。

TGF家族成員數目眾多，主要包括TGF-β和骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)。其中，TGF-β受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，分為I型和II型，其中I型受體又被稱為激活素受體樣激酶(activin receptor-like kinase，ALK)。TGF-β家族成員對血管新生具有促進和抑制2種作用，微環境、配體、受體、調節因子的種類和濃度及各信號之間的相互作用對其具體的作用方式進行調控。

2.2 主要作用于壁細胞的血管新生相關物質 新生的毛細血管基底膜并不完整，內皮間隙較大，壁細胞(周細胞和血管平滑肌細胞)覆蓋后可穩定新生血管。部分新生的毛細血管在這樣不斷的改建后可增厚發展為小動脈、小靜脈。PDGF家族、TGF家族和ANG家族都在壁細胞促進新生血管成熟的過程中發揮重要作用。PDGF家族有4種單體：PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C和PDGF-D，各單體通過二硫鍵形成同源二聚體，其中PDGF-BB作用最強。PDGF-BB可以趨化血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFR-β)陽性的周細胞。但PDGF功能過強或過弱均不利于血管新生[3]。TGF-β受體表達于血管平滑肌細胞，TGF-β與受體結合后可激活多種平滑肌細胞分化基因的表達。TGF-β還可調節血管平滑肌細胞的增殖和遷移。BMP也可以影響血管平滑肌細胞的分化和功能，但其作用效果依賴于微環境。ANG家族主要有ANG-1、ANG-2、ANG-4 3個成員，其受體主要是酪氨酸激酶受體Tie-2。ANG-Tie系統可調控血管的完整性，并且參與維持血管的靜息狀態[8]。ANG-1與Tie-2受體結合后可調節連接分子，加強內皮細胞與壁細胞間的聯系。此外，ANG-1還可以促進壁細胞附著和基底膜沉積，穩定新生血管。ANG-2的作用受到微環境的影響，微環境中有VEGF時，ANG-2促進內皮細胞遷移和增殖，從而促進血管新生；微環境中缺乏VEGF時，ANG-2競爭性拮抗ANG-1的作用[8]。

2.3 主要通過信號交聯作用發揮促血管新生作用的物質 FGF家族、Notch家族、Wnt家族、整合素、蛋白酶等主要與其它信號交聯發揮調節血管新生的作用。其中，FGF家族主要與其它生長因子交聯而間接促進血管新生。Notch家族則可以與VEGF、ANG、ephrinB2和Wnt等信號發生交聯[9]。整合素可與基質蛋白結合從而雙向傳遞信號，在血管新生中可調控血管內皮細胞和平滑肌細胞的動態平衡。除上述較為熟知的分子通路外，近年來又有了一些新的研究，如含I型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)、MDM2和RhoA等。

ADAMTS是一類分泌型金屬蛋白酶，共有19類亞型，其中又以ADAMTS3的功能最受關注。ADAMTS3特異性表達于胚胎及成人的軟骨中，可剪切II型膠原的N端前肽。Janssen等[10]構建ADAMTS3基因敲除小鼠，發現ADAMTS3敲除小鼠的胚胎血管功能紊亂，胚胎時期即死亡。有關ADAMTS3的作用機制目前還未探討清楚，研究推測ADAMTS3可能由VEGF-C活化，通過促進蛋白質的剪切而激活多種生長因子，和胚胎期的血管新生有關[11]。

MDM2具有多種生物功能，和血管新生密切相關。缺氧可以促使MDM2從細胞核轉移至細胞質，MDM2的羧基端和VEGF mRNA的一段非編碼區緊密結合后，能增強胞質中VEGF mRNA的穩定性，進而促進VEGF基因的翻譯[12]。此外，MDM2也可通過P53來調節血管新生。MDM2是一類P53的負性調控因子，它可和P53結合，通過蛋白酶體降解P53，解除P53對VEGF-A的轉錄抑制，促進血管新生[13]。另外，MDM2上調VEGF的機制可能也和STAT3、NF-κB通路相關[14]。

RhoA對血管新生有著重要意義，它可通過促進偽足的伸展和應力纖維的產生而調整細胞骨架的形態[15]。近年研究發現，RhoA和VEGF通路及PDGF通路之間有著密切的聯系。RhoA的激活可增加VEGFR-2酪氨酸磷酸化，從而活化VEGFR-2，同時增加VEGF的分泌；而VEGFR-2的激活又可激活蛋白激酶C和Ras，增加RhoA的活性[16]，兩者共同作用形成正反饋通路促進血管新生。此外，缺氧條件下，P53的下降會伴有RhoA升高，二者可以通過VEGF通路共同促進血管新生。RhoA、VEGF也與血管相關的遷移細胞蛋白(angio-associated migratory cell protein，AAMP)密切相關。RhoA可增強AAMP的作用，VEGF可上調細胞膜上AAMP的表達，AAMP在兩者的共同作用下促進內皮細胞的遷移和細胞骨架重構[17]。同時，高表達RhoA的細胞中多伴有高表達的PDGF-B，提示RhoA或可促進PDGF-B的表達從而在新生的血管周圍招募更多的周細胞[18]。

綜上所述，血管新生是一個復雜的過程，除上述分子外，還涉及到microRNA、連接分子、趨化因子等。

3 血管新生與疾病

在成年個體中，大部分的血管處于靜息狀態，但內皮細胞仍保有分裂潛能。當機體受到某些刺激時，血管新生會被激活。刺激過度時會導致血管新生相關因子的失衡，與惡性腫瘤、部分眼科疾病和炎癥性疾病的進程密切相關[2]。血管新生激活不足時，則可能出現缺血性心肌病、糖尿病傷口愈合不良等疾病[2, 19]。

3.1 血管新生過度的相關疾病 缺氧是腫瘤組織血管新生的主要誘因，缺氧可促進缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)的轉錄激活，從而上調各種促血管新生因子的表達，促進血管新生。與正常的新生血管相比，腫瘤組織中的新生血管過度迂曲、脆性增加、通透性增高且缺乏周細胞。目前研究顯示，多種分子均可促進腫瘤組織中的血管新生，如腫瘤細胞及腫瘤基質細胞可通過自分泌和旁分泌產生大量的VEGF-A；腫瘤微環境中的調節性T細胞可以分泌細胞因子TGF-β、IL-10和IL-35促進血管新生[20]；PlGF也能通過自分泌或旁分泌的方式促進表達VEGFR-1的腫瘤細胞的生長[21-22]；腫瘤生長會分泌信號素4D(semaphorin 4D，SEMA4D)可誘導表達其受體(plexin-B1)的內皮細胞進入腫瘤組織中，促進腫瘤增長和血管新生[23]。腫瘤血管結構紊亂、通透性高，腫瘤組織細胞間液靜水壓高，導致抗腫瘤藥物難以很好地作用于靶細胞。拮抗血管新生藥物的應用可以暫時性促進腫瘤血管結構正常化，從而增加局部組織氧供和藥物濃度。

眼內血管新生紊亂是多種眼科疾病的顯著特征，它可導致多種眼科疾病的惡化。在糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)和老年黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)等眼科疾病中，視網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium，RPE)及脈絡組織可分泌并調節VEGF和PlGF；VEGF、PlGF及其相應受體的過量表達則導致血管通透性增加，促進血管新生[24]。生理條件下，TGF-β1和TGF-β2抑制脈絡膜血管內皮細胞的增殖，調節成纖維細胞功能，從而維持血眼屏障的生理功能[25]。患者血清中TGF-β含量明顯高于正常人。可能是由于高糖損傷血眼屏障，血小板和單核巨噬細胞侵入玻璃體及視網膜，釋放TGF-β，而TGF-β上調膠原蛋白表達，促進內皮細胞增殖、黏附和細胞外基質沉積引起的[26]。

很多腦部退行性病變，如PD、多發性硬化癥、脊髓損傷和中風等，都被發現和血管新生有密切關系。在PD中，患者的腦脊液中發現促血管新生分子顯著增多，其原因可能和血腦屏障功能受損有關。PD患者機體的慢性炎癥可促進血管緊張素II(angiotensin II，AngII)的產生，進而誘導NADPH氧化酶的活化和超氧化物的釋放，上調多種炎癥細胞因子的水平，炎性刺激可促進血管新生[27]。應用血管緊張素I型受體(angiotensin type 1 receptor，AT1)的拮抗劑抑制AT1的作用，可以顯著改善PD患者的癥狀[27]。另外，炎癥刺激會上調VEGF，下調ANG2；VEGF能夠增強血腦屏障的通透性；而ANG2降低血腦屏障的通透性，PD中ANG2減少和VEGF增加二者協同作用，共同增高血腦屏障通透性，損傷多巴胺神經元，導致神經系統退行性病變[28]。

3.2 血管新生不足相關疾病 在某些情況下，正常個體血管新生通路未被充分激活，造成血管新生不足，從而引發一系列疾病。

創面愈合是由多種細胞和物質共同參與的復雜過程，大致可以分為局部炎癥反應、細胞增殖分化和組織塑形重建3個階段。其中，血管新生和炎癥反應與細胞的增殖及分化密切相關。

糖尿病小鼠傷口愈合模型中，傷口處的血管新生明顯減少，傷口處血液灌流明顯下降[29-31]。血管新生減少主要是因為高糖環境誘導產生的氧化應激損傷血管內皮細胞；傷口組織中新生血管不足可導致局部營養供應不足，阻滯炎癥細胞遷移至傷口處，這使傷口局部免疫細胞產生不同血管生成因子的能力受限，進一步抑制傷口的血管新生[30-31]。這種情況下，增強傷口局部的血管新生有利于傷口的愈合。

以往認為AD的發病和淀粉樣蛋白β(amyloid-β，Aβ)的累積有關。而近年發現，AD的發病可能也與血管新生有關。其發病機制可能以β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)和早老素(presenilin，PS)的改變為始動因素。Notch-1和APP均依賴PS剪接而激活，二者存在競爭關系。由于PS的突變，會導致Notch-1的剪切減少；或是隨著年齡增加，PS剪接的Notch-1含量減少。隨著Notch-1含量的減少，血管新生受損，影響腦部的營養供給，從而導致神經元退行性病變。同時由于Notch-1和APP之間的競爭關系，Notch-1剪接減少，APP的剪接相應增多，故產生更多的APP剪接產物Aβ。Aβ具有潛在的細胞毒性，同時血流量減少使其清除減少，故Aβ逐漸累積并導致神經元受損[32-33]。除Notch-1外，血清中VEGF和TGF-β水平也下降，提示血管新生不足引發AD，并可能級聯放大作用于AD的進展過程中[34]。Herran等[35]將VEGF給予AD模型小鼠，發現模型小鼠的Aβ減少，神經元受損減輕；Religa等[36]人通過在AD小鼠腦組織中過表達VEGF，發現AD癥狀緩解，這兩者也從側面證實血管新生在AD的發生中起到了重要作用，這也為治療AD提供了新的思路。

4 展望

血管新生的機制正在探究之中，其與多種疾病的關系也逐漸得到重視。隨著研究的逐漸深入，對血管新生調節機制及信號分子的進一步認識都有可能為我們日后的治療提供靶點。當然，要想把基礎研究轉入臨床治療當中，必須要克服抗血管新生藥物的效果受機體中多個因素影響的障礙，為了解決這些問題，未來還需要做更多的研究。

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(責任編輯： 盧 萍， 余小慧)

Angiogenesis: molecular mechanism and related diseases

ZHANG Meng-ze1, 2, LI Guo-shen1, 3, ZHAO Xin-tong1, 2, TIE Lu1

(1DepartmentofPharmacology,SchoolofBasicMedicalSciences，2ThirdHospital,PekingUniversity,Beijing100191,China;

3BeijingJishuitanHospital,Beijing100035,China.E-mail:tielu@bjmu.edu.cn)

Angiogenesis is the process of capillary formation from the existing blood vessels, which is regulated by many cytokines. Balance of these cytokines plays an important role in angiogenesis. Unbalance of these cytokines, leading to excessive or insufficient blood vessel, relates to a variety of diseases, such as tumor, ophthalmic diseases and wound healing. Recently, it has been observed that angiogenesis is also involved in Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. This review mainly discusses the molecular mechanism of angiogenesis and related diseases, and emphasizes the value of targeting angiogenesis as a strategy to develop drugs for those diseases.

血管新生； 血管內皮生長因子； 轉化生長因子-β； 纖維母細胞生長因子； 腫瘤

Angiogenesis; Vascular endothelial growth factor; Transforming growth factor-β; Fibroblast growth factor; Tumor

R331.3; R363

A

雜志網址： http://www.cjpp.net

1000- 4718(2016)09- 1718- 06

2016- 03- 01

2016- 06- 29

國家自然科學基金資助項目(No. 81373405； No. 30901803)；北京市支持中央高校共建項目——青年英才計劃(No. YETP0053)；楊森科學研究委員會中國分會研究基金(No. JRCC2011藥理01)；國家基礎科學人才培養基金(No. J1030831/J0108)；北京市重點學科基礎醫學學科建設項目(No.BMU20110254)

△通訊作者 Tel: 010-82801890； E-mail: tielu@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.09.032