地塞米松聯(lián)合血小板生成素及環(huán)孢素治療免疫性血小板減少癥的療效觀察

郭宏崗，王佳佳，岑 堅(jiān)，劉 毅，沈建良

地塞米松聯(lián)合血小板生成素及環(huán)孢素治療免疫性血小板減少癥的療效觀察

郭宏崗，王佳佳，岑 堅(jiān)，劉 毅，沈建良

目的 探討大劑量地塞米松（dexamethasone，DXM）聯(lián)合重組人血小板生成素（recombinanthuman thrombopoietin，rhTPO）及環(huán)孢素（ciclosporin，Cs）治療免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）的療效。方法 將55例ITP患者隨機(jī)分為2組，觀察組使用DXM、rhTPO及Cs，對照組使用DXM、rhTPO，對比2組近期療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 2組近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，遠(yuǎn)期療效觀察組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；2組各有1例因DXM不良反應(yīng)減量使用。結(jié)論 對使用DXM和rhTPO近期療效良好的ITP患者，加用Cs治療后可提高遠(yuǎn)期療效。

免疫性血小板減少癥；血小板生成素；環(huán)孢素；聯(lián)合治療

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種以外周血血小板減少為特性的獲得性自身免疫性疾病，以皮膚和（或）黏膜出血為主要臨床表現(xiàn)，出血風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而增加。目前臨床針對ITP的首選治療方案為糖皮質(zhì)激素。雖然絕大多數(shù)ITP對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)佳，但停藥后易復(fù)發(fā)。據(jù)報(bào)道，約30%的患者使用激素治療無效或治療過程中復(fù)發(fā)，約60%患者在停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)［1］。針對復(fù)發(fā)的ITP目前有多種二線方案可選擇。本研究旨在尋找一種治療ITP的方法，不但要使患者血小板計(jì)數(shù)在短時(shí)間內(nèi)升至正常，而且要長時(shí)間維持在安全范圍。作者就海軍總醫(yī)院及解放軍第一五五中心醫(yī)院血液科于2013年1月—2015年10月收治的55例ITP患者應(yīng)用大劑量地塞米松（dexamethasone，DXM）聯(lián)合重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）及環(huán)孢素（ciclosporin，Cs）治療，對療效及不良反應(yīng)觀察結(jié)果進(jìn)行分析。

1　資料與方法

1.1臨床資料 選擇2013年1月—2015年10月海軍總醫(yī)院及解放軍第一五五中心醫(yī)院血液科收治的55例初診或復(fù)發(fā)ITP患者作為研究對象，男性17例、女性38例，中位年齡39（14～85）歲，初診20例、復(fù)發(fā)35例。47例有不同程度皮膚或（和）黏膜出血，所有患者骨髓巨核細(xì)胞均有成熟障礙，伴或不伴有巨核細(xì)胞增多，肝腎功能正常，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒檢測均陰性。所有患者遵循自愿原則且知情同意。入組標(biāo)準(zhǔn):①12歲以上；②至少2次檢測血小板計(jì)數(shù)在30×109/L以下；③符合中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；④既往未使用rhTPO及Cs治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并頑固性高血壓、癲癇、嚴(yán)重糖尿病、消化道出血、嚴(yán)重感染、妊娠；②其他原因引起的血小板減少；③存在血栓或有血栓病史。55例隨機(jī)分為2組:對照組29例，男性10例、女性19例，初診12例、復(fù)發(fā)17例，中位年齡37.0（14～79）歲；觀察組26例，男性7例、女性19例，初診8例、復(fù)發(fā)18例，中位年齡39.5（12～85）歲。

2　結(jié)果

2.1一般情況 2組用藥后第4、7、14天血小板計(jì)數(shù)情況見表1，2組近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第14天時(shí)有效率均較高（表1）；觀察組遠(yuǎn)期療效在第1、2、3、6個月時(shí)均優(yōu)于對照組（P＜0.05，表1）。

2.22組中初診患者療效 2組初診患者第4、7、14天時(shí)有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）；第1個月時(shí)觀察組與對照組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.051），第2、3、6個月時(shí)觀察組均優(yōu)于對照組（P＜0.05，表2）。

2.32組中復(fù)發(fā)患者療效 2組復(fù)發(fā)患者第4、7、14天時(shí)有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）；第1、6個月時(shí)觀察組與對照組比較有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第2、3個月時(shí)觀察組有效率均優(yōu)于對照組（P＜0.05，表3）。

2.4不良反應(yīng) 對照組中1例因使用DXM（2 d）致血糖增高明顯（＞33.3 mmol/L），觀察組中1例使用DXM（2 d）并發(fā)嚴(yán)重失眠，其余患者治療期間檢測血糖、血壓、肝腎功能等均無明顯異常。所有患者未因使用rhTPO和Cs不良反應(yīng)停用藥物。

表1　2組短期血小板計(jì)數(shù)、治療療效

表2　初診患者治療療效［n（%）］

表3　復(fù)發(fā)患者治療療效［n（%）］

3　討論

ITP是一種以外周血血小板減少為特性的獲得性自身免疫性出血性疾病。骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙伴有或不伴有巨核細(xì)胞增多。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，每年每百萬人口大約新增病例30人［4］。通過多年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)并不是所有的ITP患者均有出血癥狀，部分患者僅出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)的減少而無出血癥狀。據(jù)于此，ITP國際工作組將該疾病正式命名為免疫性血小板減少癥［5］。糖皮質(zhì)激素作為初診成人ITP一線治療藥物，大多數(shù)患者會取得良好的治療效果。但約30%患者糖皮質(zhì)激素治療無效或治療過程中復(fù)發(fā)，或需要較大劑量的糖皮質(zhì)激素才能維持療效從而引起明顯的不良反應(yīng)［5-6］；另有相當(dāng)一部分患者在治療結(jié)束后1年至數(shù)年內(nèi)再次復(fù)發(fā)。對于這部分患者，目前尚沒有確定標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

按照2013年ITP國內(nèi)專家共識（修訂版）［2］，診斷難治性ITP需同時(shí)滿足:①脾切除后無效或者復(fù)發(fā)；②仍需要治療以降低出血的風(fēng)險(xiǎn)；③除外其他引起血小板減少的原因。由于相當(dāng)一部分經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無效的ITP患者難以接受脾切除手術(shù)或伴有手術(shù)禁忌證無法完成手術(shù)，所以本研究中部分復(fù)發(fā)的患者可能是潛在的難治性ITP患者。但也有學(xué)者認(rèn)為，難治性ITP應(yīng)當(dāng)包括不接受手術(shù)或伴有手術(shù)禁忌證而激素治療無效或復(fù)發(fā)的患者［7］，對于該部分患者可選用RTX、免疫抑制劑、rhTPO、長春新堿、白介素-11（interleukin-11，IL-11）二線藥物治療。

RTX是一種人鼠嵌合型單克隆抗CD20單抗，目前已經(jīng)作為治療難治性ITP二線治療方案之一［8］。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性研究表明，RTX的完全反應(yīng)率（血小板計(jì)數(shù)≥150×109/L）為44%，總有效率（血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L）為62%［9］，治療反應(yīng)從3周到6個月不等，因RTX價(jià)格昂貴，短時(shí)間內(nèi)難以在國內(nèi)普及。Cs是鈣依賴磷酸酶抑制劑，治療ITP的作用機(jī)制主要是可逆性抑制細(xì)胞介導(dǎo)的異基因免疫和自身免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)ITP患者體內(nèi)失衡的T細(xì)胞亞群，抑制輔助T細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的活性，從而抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，間接抑制體液免疫，使血小板破壞減少［10］。Cs主要作用于ITP患者的淋巴細(xì)胞增殖早期，不產(chǎn)生骨髓抑制，故用來治療ITP時(shí)會起效較慢。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）進(jìn)入人體血液后與造血干細(xì)胞、巨核細(xì)胞及巨核細(xì)胞祖細(xì)胞上的TPO受體結(jié)合［11］，從而刺激巨核細(xì)胞增殖和血小板的生成［12］。糖皮質(zhì)激素治療ITP的主要機(jī)制是通過細(xì)胞凋亡抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞降低對血小板的破壞［13］，但停藥后血小板計(jì)數(shù)會逐漸下降［14］，糖皮質(zhì)激素和TPO均能快速升高ITP患者的血小板計(jì)數(shù)，但停藥后不能長時(shí)間維持；使用免疫抑制劑或RTX治療ITP，往往起效周期較長，不能短時(shí)間內(nèi)升高血小板計(jì)數(shù)［15］，在此期間患者仍有很大的出血風(fēng)險(xiǎn)。故對ITP患者的治療目的，尤其是復(fù)發(fā)性和難治性ITP患者，不但要使其血小板計(jì)數(shù)迅速提升，而且要長期維持在安全范圍。目前，國內(nèi)外嘗試聯(lián)合治療方案有IL-11+Cs、DXM+rhTPO、DXM+Cs、DXM+RTX、RTX+rhTPO。

范瑋等［16］對36例ITP患者觀察，觀察組18例使用DXM聯(lián)合rhTPO治療，對照組單獨(dú)使用DXM，發(fā)現(xiàn)觀察組療效優(yōu)于對照組，且TPO的使用會相應(yīng)地減少糖皮質(zhì)激素的用量，從而不良反應(yīng)相對減少，但并未對2組作遠(yuǎn)期療效的對比。Cui等［7］曾使用rhTPO聯(lián)合Cs治療難治性復(fù)發(fā)的ITP患者36例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與單純使用rhTPO組在2周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)均有明顯升高，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合治療組3個月內(nèi)復(fù)發(fā)率較對照組明顯降低，但并沒有觀察組3個月后的數(shù)據(jù)。莊萬傳等［17］對觀察組40例使用IL-11聯(lián)合Cs治療激素?zé)o效或復(fù)發(fā)的ITP，對照組20例采用長春新堿協(xié)同人免疫球蛋白治療；開始用藥前2組血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用藥后第4、7、14、21天及第1、3、5、12個月，觀察組血小板計(jì)數(shù)較對照組高（P＜0.05）；第1、3、5、12個月觀察組的有效率也高于對照組；第12個月時(shí)，對照組總有效率25%，觀察組總有效率52.5%。提示IL-11聯(lián)合Cs治療激素?zé)o效或復(fù)發(fā)的ITP遠(yuǎn)期療效滿意、安全性良好，可作為二線方案。

本研究應(yīng)用DXM、rhTPO、Cs三藥聯(lián)合治療ITP與DXM聯(lián)合rhTPO治療進(jìn)行比較，2組均有初診和復(fù)發(fā)患者，2組性別、年齡、初診及復(fù)發(fā)患者比例、治療前血小板計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，發(fā)現(xiàn)三藥聯(lián)合觀察組近期療效與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。本研究還分別觀察了2組中初診和復(fù)發(fā)患者的近期及遠(yuǎn)期療效，初診患者觀察組與對照組近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，遠(yuǎn)期療效第1個月時(shí)觀察組有效率100.0%與對照組有效率58.3%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.055），但在第2、3、6個月時(shí)觀察組療效均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；復(fù)發(fā)患者觀察組與對照組近期療效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第1、6個月時(shí)觀察組與對照組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第2、3個月時(shí)觀察組療效均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

本研究樣本量相對較少，可能會影響統(tǒng)計(jì)學(xué)的準(zhǔn)確性，仍需繼續(xù)收集臨床病例進(jìn)行大樣本研究。ITP治療首選糖皮質(zhì)激素，對于使用糖皮質(zhì)激素早期有效者加用Cs可使更多的患者維持療效。對于激素?zé)o效或停用激素后血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)呈下降趨勢的患者，再次使用激素并聯(lián)用TPO和Cs能使多數(shù)ITP患者血小板計(jì)數(shù)在較長時(shí)間內(nèi)維持正常水平。考慮到使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)用rhTPO或單用糖皮質(zhì)激素治療初診的ITP雖然能取得較高的近期有效率，但多數(shù)患者會在停藥后3個月內(nèi)血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)下降［19］，故也可嘗試對初診的ITP患者使用三藥聯(lián)合治療，以獲得長期緩解。

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Efficacy of dexamethasone in combination w ith thrombopoietin and ciclosporin in the treatment of immune thrombocytopenia

GUO Honggang1，2，WANG Jiajia3，CEN Jian2，LIU Yi2，SHEN Jianlian2
（1.Postgraduate School，Anhui Medical University，Hefei Anhui230032，China；2.Department of Hematology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3.Department of Hematology，the 155th Central Hospital of PLA，Kaifeng He’nan 475003，China）

Objective To investigate the treatment efficacy of immune thrombocytopenia（ITP）by high-dose dexamethasone combined with thrombopoietin and ciclosporin（Cs）.M ethods Fifty-five cases of immune thrombocytopenia patientswere randomly divided into two groups，the observation group with dexamethasone，recombinant human thrombopoietin（rhTPO）and Cs，and the control group with dexamethasone and rhTPO.The short-term effect，long-term efficacy and side effects between the two groups were compared.Results There were no significant differences in short-term effect，long-term efficacy in observation group was significantly better than that in the control group.One case in each group reduce the dosage of dexamethasone for side effects.Conclusion Addition of Cs in patientswith ITP who have recent good effects after the use dexamethasone and rhTPO can improve the long-term effectiveness.

Immune thrombocytopenia（ITP）；Thrombopoietin；Ciclosporin（Cs）；Combination therapy

R558.2

B

2095-3097（2016）05-0279-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.007

230032安徽合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（郭宏崗）；100048北京，海軍總醫(yī)院血液科（郭宏崗，岑 堅(jiān)，劉 毅，沈建良）；475003河南開封，解放軍第一五五中心醫(yī)院血液科（王佳佳）

1.2方法

1.2.1治療方案 對照組（29例）:靜脈滴注DXM 40 mg/d，第1～4天，皮下注射rhTPO 300 U/（kg· d），療程1～14 d（血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上或出現(xiàn)世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)3級以上的反應(yīng)時(shí)隨時(shí)停用，無論有效與否最多使用14 d）。觀察組（26例）:DXM、rhTPO用法同對照組，同時(shí)口服Cs 2～4 mg/（kg·d），分2次，維持Cs的血藥質(zhì)量濃度在150～300 ng/mL之間，療程3～6個月。2組患者中近期（第14天）無效者，均改為其他治療方案。觀察組在觀察期間復(fù)發(fā)的患者，可根據(jù)患者既往治療措施及患者意愿，采取包括脾切除、利妥昔單抗（rituximab，RTX）、長春新堿等其他治療方案。觀察組在3個月內(nèi)達(dá)完全反應(yīng)者，逐漸減量Cs，并根據(jù)檢測血小板計(jì)數(shù)維持適當(dāng)?shù)膭┝浚辉?個月內(nèi)部分反應(yīng)者，維持現(xiàn)有口服Cs劑量；3個月治療無效者，改為其他治療方案。2組血小板計(jì)數(shù)≤10×109/ L或出現(xiàn)明顯出血傾向時(shí)可輸注血小板或沖擊免疫球蛋白進(jìn)行急救。

1.2.2臨床觀察和評估 分別在治療前和治療第4、7、14天及第1、2、3、6個月檢測2組血小板計(jì)數(shù)，觀察臨床療效和不良反應(yīng)。開始用藥后第4、7、14天治療有效率是對患者近期療效的評價(jià)，開始用藥后第1、2、3、6個月治療有效率是對患者遠(yuǎn)期療效的評價(jià)。開始用藥后觀察所有患者的不良反應(yīng)，監(jiān)測血壓、血糖、血常規(guī)、肝腎功能，觀察組患者每個月至少檢查1次Cs質(zhì)量濃度。

1.2.3療效評價(jià) 根據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］進(jìn)行療效分析:①完全反應(yīng)（complete remission，CR）:用藥后血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L、無明顯出血癥狀。②部分反應(yīng)（partial remission，PR）:用藥后血小板計(jì)數(shù)＞30× 109/L或者是治療前血小板計(jì)數(shù)2倍以上且無出血癥狀。③無效:治療后血小板計(jì)數(shù)≤30×109/L或者血小板計(jì)數(shù)增加不到治療前的2倍或者有出血癥狀。治療有效為CR+PR。復(fù)發(fā):①若患者原來為CR，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L或者出血；②若患者原來為PR，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L或者血小板計(jì)數(shù)減少超過50%或者有出血。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件，計(jì)量資料以中位數(shù)表示，2組有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（2016-04-11 本文編輯:徐海琴）