微波輔助法合成Hantzsch酯

尹曉剛, 吳小云, 王　野, 陳治明, 陳　卓

(貴州師范大學 化學與材料科學學院　貴州省功能材料化學重點實驗室，貴州 貴陽　550001)

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微波輔助法合成Hantzsch酯

尹曉剛, 吳小云, 王野, 陳治明, 陳卓*

(貴州師范大學 化學與材料科學學院貴州省功能材料化學重點實驗室，貴州 貴陽550001)

以芳香醛、乙酰丙酮及碳酸氫銨為原料，固載路易斯酸蒙脫土為催化劑，通過微波輔助法催化合成了5個Hantzsch酯類化合物，其結構經1H NMR和IR確證。考察了催化劑、溶劑、溫度、時間和氮源對產率的影響。結果表明：反應溫度60 ℃，微波輻照時間10 min，n(芳香醛) ∶n(乙酰乙酸乙酯) ∶n(碳酸氫銨)=2.0 ∶2.0 ∶1.0，氯化鎳固載蒙脫土為催化劑(10%)，產率高達97.8%。

微波輔助法; 固載路易斯酸蒙脫土; 合成; Hantzsch酯

Hantzsch酯具有抗菌、抗癌、抗腫瘤、抗氧化、抑制糖尿病和鈣拮抗劑等多種生理活性，可以作為氫源，完成C=C、C=N、C=O的氫轉移反應[1-2]。最早由芳醛、5，5-二甲基-1，3-環己二酮、氨水及乙酰乙酸乙酯在乙醇中回流制得，反應時間較長，產率不高。近年來，其合成受到廣泛關注。路軍[3]等使用三氯化鐵作催化劑，醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸氫銨為原料加熱回流合成多種Hantzsch酯，用時0.5～1 h。史達清[4]等以醋酸銨為氮源，水溶液中氯化三乙基芐基銨催化合成1,4-二氫吡啶衍生物，于90 ℃反應4～8 h。以醛、乙酰乙酸乙酯和醋酸銨為原料，當用三甲基氯硅烷和碘化鈉作催化劑時，室溫下反應6～8 h，產率中等[5]。現有合成方法仍存在反應時間長、催化劑腐蝕性較大且不易回收、產物后處理步驟復雜等問題[6-10]。

Scheme 1

1986年，Richard Gedye等在苯胺酸性水解反應中首次引入微波輻照[11]。微波反應可以提供非常特殊的物理環境，有效縮短反應時間，降低能耗并提高反應產率。微波輻射法具有如下優勢[12]： (1) 微波的穿透作用使其不受反應容器的限制，熱效應均勻迅速，具有良好的加熱效率；(2) 微波可以減少反應時間從而降低能耗，符合“綠色化學”的要求。我們通過微波輔助法完成了KP550，季鏻鹽及蘆竹堿等多種化合物的合成[13-15]。

本文以芳香醛、乙酰丙酮及碳酸氫銨為原料，蒙脫土負載路易斯酸為催化劑，通過微波輔助法一鍋合成5個Hantzsch酯類化合物(4a～4e, Scheme 1),其結構經1H NMR和IR確證。并考察了催化劑、溶劑、溫度、時間和氮源對收率的影響。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

X-6型顯微熔點儀；ZF-I型三用紫外分析儀；AVANCEIII 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑)； IS5型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Nova型單模微波合成儀。

固載蒙脫土/路易斯酸參考文獻[16]方法制備；水為蒸餾水； 其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 4a～4e的合成(以4a為例)

在反應瓶中依次加入苯甲醛(1a)51.0 μL(0.5 mmol)、乙酰丙酮(2) 123.2 μL(1.2 mmol)、碳酸氫銨39.5 mg(0.5 mmol)，蒸餾水0.5 mL，于60 ℃微波輻射10 min。冷卻至室溫,經乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，經硅膠柱層析(洗脫劑: A=V乙酸乙酯∶V石油醚=1 ∶7)純化得白色固體4a 91.3 mg，產率67.9%。

用類似方法合成4b～4e。

4a: 產率67.9%， m.p.179～181 ℃(180～182 ℃[17]);1H NMRδ: 7.25(dd,J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.15～7.10(m, 3H), 5.60(br s, 1H), 5.01(s, 1H), 2.37(s, 6H), 2.23(s, 6H); IRν: 3 321(N—H), 3 065(=C—H), 2 931(C—H), 1 671(C=O), 1 600, 1 470(C=C), 1 375(C—C=O), 1 302(C—C—C), 1 021(C—N), 791, 727(芳香環一元取代) cm-1。

4b: 產率97.8%， m.p.151～153 ℃(152～153 ℃[17]);1H NMRδ: 7.25(s, 1H)， 6.20(m, 1H), 5.98(d,J=3.6 Hz, 1H), 5.64(br s, 1H), 5.18(s, 1H), 4.16(q,J=8.2 Hz, 4H), 4.10(q,J=7.1 Hz, 4H), 2.33(s, 6H), 1.25(t,J=7.2 Hz, 6H); IRν: 3 347(N—H), 3 091(C—H), 2 987(CH3), 1 695(C=O), 1 651， 1 490(C=C), 746, 727 cm-1。

4c: 產率83.1%, m.p.135～137 ℃(136～138 ℃[4]);1H NMRδ: 7.16(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.00(d,J=7.2 Hz， 2H), 5.72(br s, 1H), 4.91(s, 1H), 4.10(q,J=7.2 Hz, 4H), 2.30(s, 6H), 2.29(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 6H); IRν: 3 352(N—H), 2 991(CH3), 1 702(C=O), 1 652, 1 491(C=C), 1 100, 1 093, 821(芳香環對二元取代) cm-1。

4d: 產率89.0%, m.p.158～160 ℃(158～159 ℃[4]);1H NMRδ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.70(br s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.11(q,J=7.2 Hz, 4H), 3.77(s, 3H), 2.31(s, 6H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 6H); IRν: 3 352(N—H), 2 992(C—H), 1 702(C=O), 1 651, 1 503(C=C), 1 385(C—N), 1 300(C—O—C), 1 211, 806(芳香環對二元取代) cm-1。

4e: 產率95.8%， m.p.160～161 ℃(162～163 ℃[4])，1H NMRδ: 8.13(s, 1H), 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.66(1H), 7.36(t,J=8.0 Hz, 1H), 5.77(br s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.12(q,J=7.2 Hz，4H), 2.35(s, 6H), 1.21(t,J=7.2 Hz，6H); IRν: 3 331(N—H), 2 993(C—H), 1 701(C=O), 1 635, 1 511, 1 478(C=C), 1 346, 1 208(C—N), 753, 701(芳香環間二元取代) cm-1。

2　結果與討論

2.1反應條件優化

為進一步優化4的合成條件，以4a的合成為例，研究了催化劑、溶劑、溫度、時間和氮源對收率的影響。

(1) 氮源

考察氮源對產率的影響,結果見表1。由表1可見，碳酸氫銨為氮源時產率最高(61.8%)，碳酸銨為氮源時產率稍低(54.9%)，可能因為碳酸銨溶液在70 ℃時開始分解，而碳酸氫銨溶液在60 ℃時就可完全分解，有利于氮參與反應；濃氨水為氮源時產率為37.4%，推測是氨水中含大量的水導致體系濃度降低，產率下降；醋酸銨和氯化銨為氮源時產率分別為35.2%和13.4%，推測原因是這兩種銨鹽分解溫度較高，且氯化銨要在137.8 ℃時才完全分解出氨氣，導致氮不能被有效利用，影響反應收率。因此選碳酸氫銨為氮源。

表1　不同氮源對產率的影響*

*n(苯甲醛) ∶n(乙酰丙酮) ∶n(氮源)=1 ∶2 ∶1， MMT/NiCl2(10%)為催化劑，水為溶劑，于80 ℃微波5 min。

(2) 催化劑及溶劑

溶劑對1,4-二氫吡啶產率的影響見表2。由表2可見， MMT/NiCl2作催化劑時產率最高(61.8%)；因此，選用MMT/NiCl2為催化劑。以 MMT/NiCl2為催化劑，考察溶劑對產率的影響。結果表明：用水做溶劑時產率最高(61.8%)；可見質子性溶劑有利于反應產率的提高，碳酸氫銨在水溶液中溶解度好，利于其分解為氨參與反應。值得注意的是：該反應體系不需相轉移催化劑，推測反應可能在固載催化劑表面進行。

(3) 反應時間、溫度及原料比

以反應溫度、時間，苯甲醛、乙酰丙酮及碳酸氫銨的用量為5因素，設計L16(4)5正交實驗。以MMT/NiCl2為催化劑，水作溶劑，考察反應溫度、時間及原料摩爾比對產率的影響。得出最佳合成條件為MMT/NiCl2(10% mol)為催化劑，水作溶劑，反應溫度為60 ℃、時間10 min，n(苯甲醛) ∶n(乙酰丙酮) ∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0 ∶2.4 ∶1.0，此時產率為67.9%。

表2　催化劑及溶劑對產率的影響*

*苯甲醛0.5 mmol、乙酰丙酮1.0 mmol、碳酸氫銨0.5 mmol，于80 ℃微波5 min，催化劑用量為(10%)。

(4) 催化劑循環使用次數

回收催化劑繼續催化該反應，以考察催化劑的循環使用能力(表3)。結果表明：催化劑回收3次后產率為71.1%；回收2次后產率為64.0%，回收1次后產率為66.0%。催化效率基本穩定，催化劑具有良好的循環使用能力。

表3　催化劑回收次數對產率的影響*

*1a 51.0 μL(0.5 mmol)，n(苯甲醛) ∶n(乙酰丙酮) ∶n(碳酸氫銨)=1.0 ∶2.4 ∶1.0， MMT/NiCl2作催化劑(10%醛摩爾比)，水作溶劑，于60 ℃微波10 min。

綜上所述，最佳反應條件為反應溫度60 ℃，微波輻照時間10 min，n(芳香醛) ∶n(乙酰乙酸乙酯) ∶n(碳酸氫銨)=2.0 ∶2.0 ∶1.0，氯化鎳固載蒙脫土為催化劑(10%)。

2.2底物適應性考察

在最優條件下，考察不同醛與1,3-二羰基化合物及碳酸氫銨的反應(Scheme 1)。實驗結果表明：1,3-二羰基化合物為乙酰乙酸乙酯時，呋喃甲醛的產率最高(97.8%， 4b)；可見雜環化合物對該反應有良好的適應性；當苯環被吸電子基取代時，有利于此反應的進行。以乙酰丙酮為原料時，苯甲醛的產率為67.9%(4a)。可見R2為酯基時有利于1,3-二羰基化合物參加反應，空間位阻對產率也會產生影響。

采用微波輔助法水相合成了5個1,4-二氫吡啶衍生物，最佳反應條件為：n(醛) ∶n(乙酰乙酸乙酯) ∶n(碳酸氫銨)=1.0 ∶2.4 ∶1.0， MMT/NiCl2(10%)為催化劑，微波輻射10 min、溫度60 ℃，產率最高達97.8%， 催化劑有一定的循環使用能力。該方法具有反應時間短、產率高、能耗低的優點，符合“綠色化學”的時代要求。

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Preparation of Hantzsch Ester Derivatives under Microwave Conditions

YIN Xiao-gang,WU Xiao-yun,WANG Ye,CHEN Zhi-ming,CHEN Zhuo*

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province, School of Chemistry and Materials Science, Guizhou Normal University, Guiyang 550001, China)

Five Hantzsch ester derivatives were synthesized using aromatic aldehydes, acetacetic ester and ammonium bicarbonate as starting materials with immobilized montmorillonite/Lewis acid as catalyst under microwave conditions. The effects of the reaction temperature, reaction time, solvent, catalyst and nitrogen source on the yield were investigated. The optimal conditions were as followed: the reaction temperature was 60 ℃, microwave irradiation for 10 min, the molar ratio of aromatic aldehyde, ethyl acetoacetate and ammonium bicarbonate was 2.0 ∶2.0 ∶1.0, nickel chloride immobilized montmorillonite as catalyst, the yield was up to 97.8%.

microwave assisted method; imobilized montmorillonite/Lewis acid; synthesis; Hantzsch ester

2016-01-04

國家自然科學基金資助項目(21362006)； 貴州省科學技術基金資助項目(黔科合J字[2014]2129號)

尹曉剛(1976-)，男，漢族，浙江嘉興人，博士，主要從事有機合成方法學研究。 E-mail: m13885115516@163.com

陳卓，碩士，教授， Tel. 0851-86700050, E-mail: chenzhuo19@163.com

O629.32

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16004