離子液體中納米銅催化Huisgen-Click反應

呂和平, 趙　杰, 朱德育, 樊　振, 毛龍飛, 姜玉欽*

(1. 天方藥業有限公司，河南 駐馬店　463000; 2. 河南師范大學 化學化工學院河南省手性醇類藥物工程技術研究中心，河南 新鄉　453007)

?

離子液體中納米銅催化Huisgen-Click反應

呂和平1, 趙杰1, 朱德育1, 樊振1, 毛龍飛2, 姜玉欽2*

(1. 天方藥業有限公司，河南 駐馬店463000; 2. 河南師范大學 化學化工學院河南省手性醇類藥物工程技術研究中心，河南 新鄉453007)

在綠色溶劑離子液體中，經納米銅催化疊氮化合物和炔烴反應合成了10個1,2,3-三氮唑化合物,其結構經1H NMR，13C NMR和MS(ESI)確證。研究了催化劑、原料摩爾比、催化劑用量、反應溫度和反應時間對產率的影響。結果表明：以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽為溶劑,n(疊氮苯) ∶n(苯乙炔)=1.0 ∶1.2,于60 ℃反應1 h，收率高達95%。

疊氮苯； 苯乙炔； 1,2,3-三氮唑; 離子液體; 納米銅; click反應; 合成

1,2,3-三氮唑類化合物具有較強的絡合金屬離子和氫鍵的能力，廣泛應用于醫藥[1-5]、農藥[6]、生物[7-8]、材料[9-12]等領域。1963年，德國化學家Huisgen發現疊氮與炔烴進行反應可以生成1,2,3-三氮唑，提出了1,3-偶極環加成反應的概念[13]。但該反應選擇性較差，需較高的溫度和較長的反應時間。2002年，Sharpless小組[14]發現亞銅鹽可以有效地催化疊氮化合物和末端炔的環加成反應，得到區域選擇性的1,4-二取代-1,2,3-三氮唑產物。此后，銅催化體系成為疊氮與端基炔環加成反應的研究熱點，包括Cu、 Cu(I)、 Cu(II)/還原體系和Cu(II)，其中金屬銅(銅絲、銅屑等)的催化效率非常低[15]。2005年，Rothenberg等[16]發現納米銅簇的催化效果較好，主要原因是其比表面積較大。此后，納米銅或者負載納米銅逐漸用于催化Click反應[17-22]。

近年來，離子液體作為一類新型綠色介質, 環保高效，在有機合成中得到廣泛應用[23-27]。而在離子液體中用納米銅催化click反應報道較少[20]。

本文研究了在離子液體1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽[Bmim]PF6中，通過納米銅催化疊氮化合物(1a～1d, 1f, 1g, 1i )和炔烴(2a, 2e, 2h )反應合成10個1,2,3-三氮唑化合物，其結構經1H NMR，13C NMR和MS(ESI)確證。此方法操作簡單，反應時間短，產率高，催化劑用量少，是一種環保綠色高效合成1,2,3-三氮唑的新方法。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker Avance 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；D8Advance型全自動X-射線衍射儀；SUPRA40型場發射掃描電鏡；Waters Acquity型液相色譜-質譜聯用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 納米銅的合成

室溫條件下將CuSO4·5H2O 2.50 g (10.0 mmol)溶于水(50 mL)中，加入鋅粒0.85 g(13.0 mmol)，不斷攪拌(極細顆粒的暗紅色銅粉析出，溶液由藍色變成無色)，滴入適量鹽酸溶解過量的鋅粒，反應至無氣泡生成。過濾，濾餅用鹽酸充分洗滌后干燥得納米銅0.58 g。

(2) 3a～3j的合成(以3e為例)

在圓底燒瓶中加入納米銅催化劑0.02 g(0.3 mmol)， [Bmim]PF62.5 mL，疊氮苯(1a)1.2 g(10.0 mmol)和對甲基苯乙炔(2a)1.4 g(12.0 mmol),于60 ℃反應1 h[TLC檢測(展開劑:A=石油醚/乙酸乙酯=6/1，V/V)]。反應液用乙醚(10 mL)萃取，有機相減壓蒸除乙醚，經柱層析(洗脫劑：A=15 ∶1)純化得三氮唑化合物3e 2.47 g，收率95%。

用類似方法合成3a～3d, 3f～3j。其結構及產率見表1。

Scheme 1

表1　3a～3j的結構與產率

3a:1H NMRδ: 8.20(s, 1H), 7.95～7.89(m, 2H), 7.82～7.77(m, 2H), 7.55(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.50～7.43(m, 3H), 7.38(t,J=7.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 148.4, 137.1, 130.3, 129.8, 128.9, 128.4, 125.9, 120.5, 117.6; MS(ESI)m/z: 222{ [M+H]+}。

3b:1H NMRδ: 8.16(s, 1H), 7.91(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.66(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.46(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.35(dd,J=16.8 Hz, 7.9 Hz, 3H), 2.43(s, 3H);13C NMRδ: 148.3, 138.9, 134.8, 130.3, 128.92, 128.4, 125.9, 120.4, 117.7, 21.1; MS(ESI)m/z: 236{ [M+H]+}。

3c:1H NMRδ: 8.21(s, 1H), 7.95～7.90(m, 2H), 7.68(dd,J=6.1 Hz, 3.4 Hz, 1H), 7.62～7.57(m, 1H), 7.50～7.43(m, 4H), 7.37(t,J=7.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 147.6, 134.9, 130.8, 130.2, 129.0, 128.5, 128.0, 127.8, 125.9, 121.6; MS(ESI)m/z: 256 { [M+H]+}。

3d:1H NMRδ: 7.97(s, 1H), 7.94～7.91(m, 2H), 7.41～7.35(m, 7H), 2.28(s, 3H);13C NMRδ: 147.6, 136.5, 133.8, 131.6, 130.4, 130.0, 129.0, 128.4, 126.9, 125.9, 121.2, 18.0; MS(ESI)m/z: 236{ [M+H]+}。

3e:1H NMRδ: 8.16(s, 1H), 7.80(dd,J=7.8 Hz, 5.9 Hz, 4H), 7.57～7.43(m, 3H), 7.27(d,J=8.1 Hz, 2H), 2.40(s, 3H);13C NMRδ: 148.5, 138.3, 137.1, 129.7, 128.7, 127.4, 125.8, 120.5, 117.3, 21.4; MS(ESI)m/z: 236{ [M+H]+}。

3f:1H NMRδ: 7.69(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.62(s, 1H), 7.42～7.27(m, 5H), 7.20(d,J=7.7 Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 2.36(s, 3H);13C NMRδ: 148.3, 138.0, 134.8, 129.5, 129.1, 128.8, 128.1, 127.7, 125.6, 119.2, 54.2, 21.3; MS(ESI)m/z: 250{ [M+H]+}。

3g:1H NMRδ: 8.17(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.68(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.40(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.20(d,J=7.8 Hz, 2H), 5.65(s, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMRδ: 148.7, 148.0, 141.9, 138.4, 129.6, 128.6, 127.3, 125.6, 124.3, 119.6, 53.1, 21.3; MS(ESI)m/z: 295 { [M+H]+}。

3h:1H NMRδ: 8.05(s, 1H), 7.73(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.48(dt,J=31.9 Hz, 7.4 Hz, 3H), 7.31(dd,J=8.4 Hz, 7.6 Hz, 2H), 7.06～6.96(m, 3H), 5.30(s, 2H);13C NMRδ: 158.2, 145.1, 137.0, 129.7, 128.9, 121.4, 120.9, 120.6, 114.8, 62.0; MS(ESI)m/z: 252{ [M+H]+}。

3i:1H NMRδ: 7.97(s, 1H), 7.64～7.59(m, 2H), 7.34～7.27(m, 2H), 7.04～6.97(m, 5H), 5.28(s, 2H), 3.85(s, 3H);13C NMRδ: 159.9, 158.2, 144.8 , 130.4, 129.6, 122.3, 121.3, 121.1, 114.8, 62.0, 55.7; MS(ESI)m/z: 282{ [M+H]+}。

3j:1H NMRδ: 7.81(s, 1H), 7.45～7.29(m, 6H), 7.06～6.97(m, 3H), 5.33(s, 2H), 2.22(s, 3H);13C NMRδ: 158.2, 144.1, 136.4, 133.7, 131.5, 130.0, 129.6, 126.9, 126.0, 124.3, 121.4, 114.9, 62.0, 17.9; MS(ESI)m/z: 266{ [M+H]+}。

2　結果與討論

2.1表征

納米銅的XRD譜圖和FE-SEM圖譜分別見圖1和圖2。由圖2可見，納米銅顆粒在制備過程中發生了團聚，用其催化Huisgen-click反應，用量少，反應條件溫和，產率高，證明其催化活性仍然很好。經檢測，該納米銅顆粒比表面積約為510 m2·g-1。

2θ/(°)

圖2 納米銅的FE-SEM譜圖

2.2反應條件優化

以合成3a為例，研究了催化劑、原料配比r= [n(疊氮化合物)∶n(芳基炔)]、催化劑用量、反應溫度、反應時間對產率的影響。

(1) 催化劑的形態

1a 10 mmol，其余反應條件同1.2(2)，考察催化劑的形態對3a收率的影響，結果見表2。由表2可見，納米銅在其制備過程中，雖然發生了團聚，但其催化效果仍遠遠優于銅片、銅絲等，進一步驗證了銅的催化效果與比表面積緊密相關[16]。

表2　銅的形態對反應的影響

(2)r

以納米銅為催化劑，其余反應條件同2.2(1)，考察r對產率的影響，結果見圖3。由圖3可知，隨著苯乙炔物質的量的增加，3a產率提高，當r=1.0 ∶1.2時，產率最高(74%)。

(3) 催化劑用量

r=1.0 ∶1.2,其余條件同2.2(2)，考察納米銅的用量對產率的影響，結果見圖4。由圖4可知，隨著納米銅用量的增加，產率增加，當納米銅用量大于3%時，產率不再增加。因此，催化劑最佳用量為3%。

(4) 反應溫度

催化劑用量3%,其余條件同2.2(3)，考察反應溫度對產率的影響，結果見圖5。由圖5可知，隨著溫度的升高，產率增加，當溫度達到60 ℃時，產率最高(92%)，而后降低。因此，最佳反應溫度為60 ℃。

r

納米銅用量/mol%

Tempreture/℃

Time/min

(5) 反應時間

反應溫度為60 ℃，其余條件同2.2(4)，考察反應時間對產率的影響，結果見圖6。由圖6可知，當反應時間達到1 h時，產率基本不再增加。因此，最佳反應時間為1 h。

(6) 催化體系的循環使用

探究了該納米銅催化體系能否重復使用，結果見圖7。由圖7可見，該催化體系能夠多次循環使用，而且催化效果不變。納米銅比表面積較大，易發生團聚，往往需要加入穩定劑[20]，另外納米銅均勻地分散到反應溶液而不能重復使用，用量較大[21]。本文所涉及的納米銅在制備過程中，無需加入穩定劑，制備過程相對簡單[22]，用量少，雖然其表面發生了團聚，但并不影響其催化效果，有效地解決了催化劑的循環使用問題。

循環次數

在綠色溶劑離子液體[Bmim]PF6中，用納米銅催化疊氮化物和炔烴的反應，合成了一系列1,2,3-三氮唑化合物。該方法綠色高效，反應溫和，催化劑制備簡單、用量少、可循環使用，操作安全且底物適用范圍較廣，具有重要的實用價值。

[1]Dabak K, Sezer ?, Akar A,etal. Synthesis and investigation of tuberculosis inhibition activities of some 1,2,3-triazole derivatives[J].Eur J Med Chem,2003,38(2):215-218.

[2]賈淑紅,李翠平,何興,等. 哌啶鏈接1,2,3-三氮唑化合物的合成及抗細菌活性研究[J].化學研究與應用, 2016,28(2):158-163.

[3]郭永彪,劉海波,許明. 用“點擊化學”法合成新型他克林-四氫異喹啉異二聯體[J].合成化學,2011,19(3):299-303.

[4]Mohapatra D K, Shabab P K M, Khan M I. Click chemistry based rapid one-pot synthesis and evaluation for protease inhibition of new tetracyclic triazole fused benzodiazepine derivatives[J].Bioorg Med Chem Lett,2009,19(17):5241-5245.

[5]楊雪梅,陳紫琳,賈振斌. 新型含1,2,3-三氮唑的燃料木素糖綴合物的合成[J].合成化學,2015,23(10):952-956.

[6]Wang M J, Zhao X B, Wu D,etal. Design,synthesis,crystal structure,insecticidal activity,molecular docking,and QSAR studies of novel N3-substituted imidacloprid derivatives[J].J Agric Food Chem,2014,62(24):5429-5442.

[7]Anegundi R I, Puranik V G, Hoth S. Synthesis of 1,2,3-triazole and 1,2,3,4-tetrazole-fused glycosides and nucleosides by an intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition reaction[J].Org Biomol Chem,2008,6(4):779-786.

[8]Niu T F, Lv M F, Wang L,etal. Chemoselective preparation of 1,2,3-triazole-isoxazole bisfunctional derivatives and their application in peptidomimetic synthesis[J].Org Biomol Chem,2013,11(6):1040-1048.

[9]Li G L, Wan D, Neoh K G,etal. Binary polymer brushes on silica@polymer hybrid nanospheres and hollow polymer nanospheres by combined alkyne-azide and thiol-ene surface click reactions[J].Macromolecules,2010,43(24):10275-10282.

[10]Slater M, Snauko M, Svec F,etal. “Click Chemistry” in the preparation of porous polymer-based particulate stationary phases forμ-HPLC separation of peptides and proteins[J]. Anal Chem,2006,78(14):4969-4975.

[11]Obadia M M, Mudraboyina B P, Serghei A,etal. Enhancing properties of anionic poly(ionic liquid)s with 1,2,3-triazolium counter cations[J].ACS Macro Lett,2014,3(7):658-662.

[12]毛龍飛,苑李雙,顏銘彥,等. 米拉貝隆的合成研究[J].化學研究與應用,2016,28(4):521-524.

[13]李世寧,孫春玲,張丹丹,等. 5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成[J].化學研究與應用,2016,28(2):164-169.

[14]Rostovtsev V V, Green L G, Fokin V V,etal. A stepwise Huisgen cycloaddition process:Copper(I)-catalyzed regioselective “Ligation” of azides and terminal alkynes[J].Angew Chem Int Ed,2002,41(14):2596-2599.

[15]Himo F, Lovell T, Hilgraf R,etal. Copper(I)-catalyzed synthesis of azoles.DFT study predicts unprecedented reactivity and intermediates[J].J Am Chem Soc,2005,127(1):210-216.

[16]Pachón L D, Maarseveen J H, Rothenberg G. Click chemistry:Copper clusters catalyse the cycloaddition of azides with terminal alkynes[J].Adv Synth Catal,2005,347(6):811-815.

[17]Orgueira H A, Fokas D, Isome Y,etal. Regioselective synthesis of [1,2,3]-triazoles catalyzed by Cu(I) generated in situ from Cu(0) nanosize activated powder and amine hydrochloride salts[J].Tetrahedron Lett,2005,46(16):2911-2914.

[18]Alonso F, Moglie Y, Radivoy G,etal. Click chemistry from organic halides,diazonium salts and anilines in water catalysed by copper nanoparticles on activated carbon[J].Org Biomol Chem,2011,9(18):6385-6395.

[19]Kantam M L, Jaya V S, Sreedhar B,etal. Preparation of alumina supported copper nanoparticles and their application in the synthesis of 1,2,3-triazoles[J].J Mol Catal A: Chem,2006,256(1-2):273-276.

[20]Raut D, Wankhede K, Vaidy K,etal. Copper nanoparticles in ionic liquids:Recyclable and efficient catalytic system for 1,3-dipolar cycloaddition reaction[J].Catal Commun,2009,10(8):1240-1243.

[21]Alonso F, Moglie Y, Radivoy G,etal. Copper nanoparticles in click chemistry:An alternative catalytic system for the cycloaddition of terminal alkynes and azides[J].Tetrahedron Lett,2009,50(20):2358-2362.

[22]Shaabani A, Afshari R, Hooshmand S E,etal. Copper supported on MWCNT-guanidine aceticacid@Fe3O4:Synthesis,characterization and application as a novel multi-task nanocatalyst for preparation of triazoles and bis(indolyl)methanes in water[J].RSC Adv,2016,6(22):18113-18125.

[23]Ranu B C, Banerjee S, Jana R. Ionic liquid as catalyst and solvent:The remarkable effect of a basic ionic liquid,[bmIm]OH on Michael addition and alkylation of active methylene compounds[J].Tetrahedron,2007,63(3):776-782.

[24]Formentín P, García H, Leyva A. Assessment of the suitability of imidazolium ionic liquids as reaction med-ium for base-catalysed reactions case of knoevenagel and claisen-schmidt reactions[J].J Mol Catal A:Chem,2004,214(1):137-142.

[25]Ansari I A, Gree R. TEMPO-catalyzed aerobic oxidation of alcohols to aldehydes and ketones in ionic liquid [bmim][PF6][J].Org Lett,2002,4(9):1507-1509.

[26]羅文鋒,姚舜,柳加兵,等. 新型離子液體催化合成喹唑啉酮衍生物的研究[J].華西藥學雜志,2012,27(1):061-063.

[27]李岑,蔣懿,蔣曄,等. 離子液體相轉移催化合成雷尼酸鍶中間體[J].華西藥學雜志,2009,24(5):479-480.

Huisgen-Click Reaction Catalyzed by Nano-Copper in Ionic liquid

Lü He-ping1,ZHAO Jie1,ZHU De-yu1,FAN Zhen1,MAO Long-fei2,JIANG Yu-qin2*

(1. Topfond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhumadian 463000, China; 2.Henan Engineering Research Center of Chiral Hydroxyl Pharmaceutical, School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Normal University, Xinxiang 453007, China)

Ten 1,2,3-triazoles were synthesized with various azides and alkynes in ionic liquid, using nano-copper as catalyst. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR and MS(ESI). Effects of catalyst, reactants mole ratio, amount of catalyst, reaction temperature and reaction time on the yield were investigated. The results showed that the yield was 95% under the optimum conditions([Bmim]PF6as the solvent,n(phenylazide)∶n(phenylacetylene)=1.0 ∶1.2, reaction at 60 ℃ for 1 h).

phenylazide； phenylacetylene； 1,2,3-triazole; ionic liquid; nano-copper; click reaction; synthesis

2016-06-06

河南省重點科技攻關資助項目(152102310312， 152102210285)

呂和平(1967-)，男，漢族，河南駐馬店人，高級工程師，主要從事藥物化學的研究。

姜玉欽，副教授， E-mail: zzdxjyq@sina.com

O626

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16144