血清腫瘤標志物糖類抗原CA125在原發性胃彌漫大B淋巴瘤中的臨床意義

張冠男　　戈　偉

武漢大學人民醫院腫瘤Ⅱ科，湖北武漢　430060

血清腫瘤標志物糖類抗原CA125在原發性胃彌漫大B淋巴瘤中的臨床意義

張冠男戈偉

武漢大學人民醫院腫瘤Ⅱ科，湖北武漢430060

目的 探討血清腫瘤標志物糖類抗原125（CA125）在原發性胃彌漫大B細胞淋巴瘤（PG-DLBCL）中的臨床意義。方法 回顧性分析2009年1月～2015年12月武漢大學人民醫院54例初診PG-DLBCL患者的臨床資料，按照血清CA125水平進行分組：正常組（CA125≤35 U/mL）和升高組（CA125＞35 U/mL）。分析CA125水平與性別、B癥狀、臨床分期、國際預后指標（IPI）及近期療效的關系。結果 54例患者中，正常組34例，升高組20例。兩組的性別分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組B癥狀占比、臨床分期、IPI比較，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。結論 不同血清CA125水平的PG-DLBCL患者，其B癥狀、IPI指數、臨床分期不同，而性別無明顯差異。

胃彌漫大B淋巴瘤；CA125；近期療效；臨床意義

［Abstract］Objective To investigate the clinical significance of serum tumormarkers carbohydrate antigen CA125 in primary gastric diffuse large B-cell lymphoma（PG-DLBCL）.Methods Clinical data of 54 patients with PG-DLBCL from January 2009 to December 2015 in the Renmin Hospital ofWuhan University were retrospectively analyzed，and they were divided into normal group（CA125≤35 U/mL）and elevated group（CA125＞35 U/mL）according to the level of serum CA125.The relationship between serum CA125 and gender，B symptoms，clinical stage，international prognostic index（IPI），short-term effectwere analyzed.Results 34 cases were found in the normal group，and 20 cases were found in the elevated group.There was no significantly differencein gender distribution of the two groups（P＞0.05）；but there were significantly differences in B symptoms，clinical stage，IPI of the two groups（P＜0.05 or P＜0.01）. Conclusion PG-DLBCL of differentserum CA125 had different B symptoms，clinical stage，IPI index and there was no significant difference in gender.

［Key words］Gastric diffuse large B lymphoma；CA125；Short-term effect；Clinical significance

原發性胃惡性淋巴瘤 （primary gastric malignant lymphoma，PGML）是指原發于胃黏膜下淋巴濾泡的惡性腫瘤，其病理組織類型主要為B細胞來源，大部分為非霍奇金淋巴瘤（Non hodgkin lymphoma，NHL），其中原發性胃彌漫性大B細胞淋巴瘤 （Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma，PG-DLBCL）［1］是原發性胃惡性淋巴瘤（Primary gastric malignant lymphoma， PGML）中最常見的一種，近年來發病率呈逐漸上升的趨勢。腫瘤標志物是指存在于血液、體液和組織中可檢測到的與腫瘤發生、發展有關的活性物質，且被廣泛的應用于臨床診斷、療效監測、預后判斷等。國內外研究發現，腫瘤標志物糖類抗原125（Carbohydrateantigen 125，CA125）血清水平在非霍奇金淋巴瘤患者中明顯升高，是非霍奇金淋巴瘤重要的腫瘤標志物，對于患者的診斷、臨床分期、療效判斷和預后均有一定的臨床意義［2-3］。而其在非霍奇金淋巴瘤的特殊類型PGDLBCL中的研究少有相關報道。本研究通過回顧性54例PG-DLBCL患者血清CA125的水平，分析其與患者臨床特征及近期療效的關系。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集2009年1月～2015年12月于武漢大學人民醫院住院的PG-DLBCL患者54例，所有病例均經臨床、組織病理活檢和免疫組織化學、影像學等檢查確診。入選患者均符合Isaacson的診斷標準［4］。按照血清CA125的水平進行分組，分為正常組（CA125≤35U/mL）和升高組（CA125＞35 U/mL）。54例患者中有34例血清CA125≤35 U/mL，20例血清CA125＞35 U/mL。

1.2治療方法

所有患者均接受了以化療為基礎的綜合治療，接受綜合治療的患者均未發生因不良反應而導致的死亡，且不良反應經對癥治療后均可控制。化療方案為CHOP［環磷酰胺（CTX）+表柔比星（EPI）+長春新堿（VCR）+潑尼松（prednisone）］或者R-CHOP（利妥昔單抗+CHOP）方案。

1.3觀察指標及評價標準

觀察B癥狀、國際預后指數（IPI）、臨床分期等指標。B癥狀：盜汗，不明原因＞38℃的發熱持續3 d以上，半年內不明原因的體重降低＞10%。國際預后指標（IPI評分標準）［5］：年齡≥60歲記1分，乳酸脫氫酶（LDH）≥參考值計1分，ECOG評分≥2分記1分，Ann Arbor分期為Ⅲ期或Ⅳ期記1分，結外受累部位＞1個記1分，反之則記為0分。以上5項得分相加總分0～1分為低危，2分為低中危，3分為高中危，4～5分為高危。臨床分期采用Ann Arbor分期標準。所有患者均接受CHOP或者R-CHOP方案化療，按國際非霍奇金淋巴瘤的療效評定標準［6］評定療效，內容包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stabilization disease，SD）、疾病進展（PD，progression disease）。CR：所有可見病灶完全消失，并至少維持4周以上。PR：腫瘤總量估計減少50%以上，并維持4周以上，有效=PR+CR。本組所有患者每化療2個周期利用影像學（計算機斷層掃描CT和核磁共振MRI）進行1次療效評價，直至6個周期化療結束后，共評價3次。

1.4統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1 CA125與臨床特征的關系

CA125升高組中男11例，女9例；正常組中男22例，女12例，兩組性別占比差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組B癥狀、IPI評分、臨床分期比較差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示了高水平血清CA125患者更易出現B癥狀，IPI評分及臨床分期更高。見表1。

2.2 CA125與近期療效的關系

正常組中有25例患者使用CHOP方案，9例使用R-CHOP方案；升高組中17例使用CHOP方案，3例使用R-CHOP方案。正常組中近期有效率與CA125升高組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　患者的臨床資料［n（%）］

3　討論

胃腸道黏膜中有豐富的淋巴組織，是結外惡性淋巴瘤的好發部位。原發性胃非霍奇金淋巴瘤［7］占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占結外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%，結外非霍奇金淋巴瘤絕大部分為B細胞來源的非霍奇金淋巴瘤，常見彌漫性大B淋巴瘤和黏膜相關淋巴瘤，常累及胃或回盲部，以胃竇部最多見，其次為胃體中1/3以及胃底，偶有患者可出現全胃浸潤，而T細胞來源的非霍奇金淋巴瘤少見。胃彌漫性大B淋巴瘤為中高度惡性腫瘤，呈浸潤性生長，是結外惡性淋巴瘤中最常見的一型，預后一般較胃癌好。Zhang等［8］報道了血清LDH和β2-微球蛋白升高，低白蛋白血癥，Bcl-2高表達，侵及漿膜層，局部淋巴結轉移或鄰近器官侵犯等都與胃彌漫性大B淋巴瘤的不良預后有關。

惡性淋巴瘤的確診主要依據組織病理學，但在臨床分期、疾病的進展監測、療效的判定和預后方面，一些血清腫瘤標志物有一定的實際指導意義。隨著現代診療技術的不斷發展，腫瘤標志物已被廣泛地應用于腫瘤的診斷和療效判斷，而近來研究表明腫瘤標志物與腫瘤的臨床分期、腫瘤負荷、侵襲能力等相關［9］。CA125是細胞表面一種相對分子質量大于200 kD的糖蛋白抗原，在胚胎發育過程中由體腔上皮細胞表達，出生后消失，但在卵巢癌細胞中又重新出現，是卵巢癌和子宮內膜癌的首選腫瘤標志物，迄今為止廣泛地應用于卵巢癌的早期診斷、療效觀察、預后判斷、復發及轉移監測等。其增高還見于惡性血液病、乳腺癌、前列腺癌及胃腸腫瘤［9］。Cheng等［10］發現，血清CA125與惡性間皮瘤的不良預后有關，且其血清變化可以預測患者的總生存期以及患者對系統性化療的反應。此外，大量的研究表明，CA125是非霍奇金淋巴瘤重要的腫瘤標志物，在非霍奇金淋巴瘤中分別與腫瘤增殖活性、腫瘤負荷和侵襲傾向、疾病復發有關［11-12］。Wei等［13］研究表明CA125可以作為非霍奇金淋巴瘤的腫瘤標志物，免疫組織化學結果表明其并非直接由淋巴細胞分泌。Sui等［14］發現非霍奇金淋巴瘤患者CA125升高與B癥狀、漿膜腔積液、IPI及LDH明顯相關（P＜0.05），并與病情進展有一定的關系，因此血清CA125的測定對了解非霍奇金淋巴瘤疾病進展、疾病監測、評價預后和治療反應有很大意義。張浩然等［15］研究顯示，Ⅰ～Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤患者比Ⅲ～Ⅳ期患者CA125水平低，兩組差異有統計學意義，提示非霍奇金淋巴瘤患者的血清CA125水平與臨床分期密切相關；患者經2個周期的化療，治療后CA125水平較治療前顯著下降，反映患者體內腫瘤負荷降低，提示CA125水平高低與腫瘤負荷大小密切相關，提示CA125可預測淋巴瘤患者的治療效果。

PG-DLBCL的主要治療手段包括化療、放療和手術治療等。手術治療曾是PG-DLBCL治療的主要手段，由于胃切除后患者生活質量明顯下降，隨著化療藥物、放療技術的改進及對淋巴瘤認識的深入，近年來已不再將手術作為治療PG-DLBCL的一線治療方法，化療和放療綜合治療的療效已經接近甚至超過傳統手術，且不良反應輕［16］。CHOP方案聯合利妥昔單抗是目前PG-DLBCL的標準一線方案。CD20抗原［17］幾乎在所有的前B細胞和成熟B細胞表面都有表達，它是一種細胞表面非糖基化的疏水磷酸蛋白，95%以上的B細胞非霍奇金淋巴瘤都表達。利妥昔單抗［18］是一種通過基因工程研制的人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜CD20抗原結合，主要通過抗體依賴的細胞毒作用和補體依賴的細胞毒作用兩種途徑啟動CD20陽性的B淋巴瘤細胞溶解的免疫反應。有部分小樣本臨床數據［19］研究表明，聯合使用6～8個周期的利妥昔單抗可以使PG-DLBCL患者生存獲益，仍推薦利妥昔單抗聯合化療用于PG-DLBCL，特別是Ⅲ～Ⅳ期的患者，或IPI評分＞1分的患者。Li等［20］分析表明R-CHOP是胃彌漫性大B淋巴瘤的一線治療手段。崔天祥等［21］比較了R-CHOP方案與CHOP方案治療早期初治PG-DLBCL的效果，結果表明與CHOP方案比較，R-CHOP方案治療早期PG-DLBCL能夠提高完全緩解率，特別是能夠有效延長患者的無進展生存期，且不良反應無明顯加重，可以作為早期初治PG-DLBCL的首選治療方案。本研究中使用利妥昔單抗患者數量少，故沒有將其納入研究。

此外，有學者研究表明血清CA125水平可以用于判斷淋巴瘤對化療的敏感性及近期化療療效［22-23］。叢智榮等［24］所做的一項回顧性研究表明，CA125升高患者的化療有效率明顯低于正常者，提示血清CA125水平對評價近期療效有參考意義；血清CA125升高患者中，化療有效患者化療后血清CA125水平較化療前明顯降低，差異有統計學意義，而化療無效患者血清CA125水平較化療前無明顯變化，表明血清CA125水平與疾病活動變化有關，因此，推測血清CA125變化可判斷化療效果，而動態監測血清CA125可用于指導化療療程的調整。楊方方等［25］報道的116例惡性淋巴瘤患者中，初治時血清CA125水平正常組完全緩解率較升高組明顯升高，差異有統計學意義；同時觀察到復發或進展組患者初治時血清CA125水平較完全緩解組患者初治時血清CA125水平明顯升高，差異有統計學意義，說明血清CA125水平可以反映惡性淋巴瘤病情的活動和對治療的反應。

本研究結果顯示不同血清CA125水平患者，PGDLBCL的B癥狀、IPI指數、臨床分期不同，而性別無明顯差異。大多數分期晚者血清CA125水平升高；血清CA125升高者更易出現B癥狀。本研究也顯示了正常水平血清CA125患者大部分是 IPI低或者低中危組，高水平血清CA125患者IPI指數多數處于高中危或者高危組。本研究顯示血清CA125正常組與升高組近期緩解率無明顯差異，這可能與納入的病例數較少及兩組聯合使用利妥昔單抗的病例數不同有關。

此外，國內外還有其他研究也表明血清CA125升高與PGL的分期、預后、IPI指數相關。黃紅等［26］研究發現，血清CA125在Ⅲ～Ⅳ期中較Ⅰ～Ⅱ期中明顯升高，在IPI預后指標中，中高危和高危組較低危和低中危組明顯升高。Gutierrez等［27］報道了，在彌漫大B淋巴瘤患者中，CA125升高患者較正常患者有更多的不良預后因素，近期緩解率低，復發率高，生存率低。

綜上所述，血清CA125是一種非侵入性和有效的腫瘤標志物，其在腫瘤的診斷和療效判斷中有重要的臨床意義。胃彌漫性大B淋巴瘤在臨床上較少見，但是其預后較胃癌好，且是具有高度異質性和侵襲性的惡性腫瘤。本研究結果顯示，血清CA125升高的PG-DLBCL患者更易出現B癥狀，且分期較晚、IPI指數較高。盡管CA125在PG-DLBCL中的研究比較少，但是其在PG-DLBCL分期、療效監測及不良預后方面有臨床應用價值。

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Clinical significance of serum tumor markers carbohydrate antigen 125 in primary gastric diffuse large B-cell lymphoma

ZHANGGuannan GEWei
Cancer Center，Renmin Hospital ofWuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

R733.1

A

1673-7210（2016）09（b）-0088-04

2016-06-12本文編輯：任念）

國家自然科學基金資助項目（30970860）。

張冠男（1980.7-），男，武漢大學人民醫院2010級生物醫學工程專業在讀在職碩士研究生；研究方向：肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。

戈偉（1960.5-），男，博士，教授，主任醫師；研究方向：肺癌的放射治療、綜合治療及靶向治療。