地西他濱聯合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的效果比較

范　華　　付　榆　　張　宣　　劉　娟　　余丹菲　　陳　卉

四川省樂山市人民醫院腫瘤血液科，四川樂山　614000

地西他濱聯合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的效果比較

范華付榆張宣劉娟余丹菲陳卉

四川省樂山市人民醫院腫瘤血液科，四川樂山614000

目的 分析地西他濱聯合半程和全程CAG方案治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的效果差異。 方法 回顧性分析2012年10月～2013年10月樂山市人民醫院腫瘤血液科收治的MDS和AML患者的臨床資料，將所有患者分為觀察組和對照組，對照組患者接受地西他濱聯合半程CAG方案治療，觀察組患者接受地西他濱聯合全程CAG方案治療，對比兩組患者的治療效果、毒副作用、生存相關指標等的差異。結果治療后，觀察組治療后緩解率及總反應率均高于對照組（P＜0.05）；觀察組治療過程中肺部感染、腦出血、嚴重骨髓抑制、嚴重中性粒細胞減少以及血小板減少事件發生率均顯著低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后中位療程數顯著少于對照組，中位總生存時間顯著長于對照組，1年生存率、2年生存率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論 地西他濱聯合全程CAG方案治療MDS和AML可以更為有效地提升治療效果，延長患者生存時間，同時不增加患者的毒副作用發生率。

骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血病；CAG方案；地西他濱

［Abstract］Objective To analyze the difference of the effect of Decitabine combined uith half and full course of CAG regimen in the treatment ofmyelodysplastic syndrome（MDS）and acutemyeloid leukemia（AML）.Methods The clinical data of patientswith MDSand AML admitted to Department of Tumor and Hematology，the People's Hospital of Leshan City from October 2012 to October 2013 was analyzed retrospectively，all patients were divided into control group and observation group，the control group received Decitabine combined with half course of CAG regimen，the observation group received Decitabine combined with full course of CAG regimen.The differences of curative effect，side effects，survival related indicators of the two groupswere compared.Results After treatment，the remission rate and overall response rate of observation group were significantly higher than those of control group（P＜0.05）；the incidence of lung infection，brain hemorrhage，severe bone marrow suppression，severe neutropenia and thrombocytopenia during treatment in the observation group were all significantly lower than those of control group（P＜0.05）；the number ofmedian treatment course of observation group was less than that of control group，themedian overall survival time was longer than that of control group，the 1-year survival rate and 2-year survival rate were all higher than those of control group，the differences were all statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Decitabine combined with full course of CAG regimen in the treatment of MDSand AML canmore effectively improve the therapeutic effect and prolong the survival time，without increasing the incidence of side effects.

［Key words］Myelodysplastic syndrome；Acutemyeloid leukemia；CAG regimen；Decitabine

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年10月～2013年10月四川省樂山市人民醫院腫瘤血液科收治的MDS和AML患者112例作為研究對象，并對其臨床資料進行回顧性分析。所有患者均經骨髓穿刺分型檢查確診且病歷資料完整，其中男59例，女53例，年齡 23～68歲，平均（48.71±6.77）歲，其中MDS 47例，AML 65例。根據治療方式的不同將所有入組患者分為觀察組和對照組，各56例，兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者基本資料比較（例）

1.2方法

對照組患者接受地西他濱聯合半程CAG方案治療，具體如下：地西他濱（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20143382）靜脈滴注，每次20mg/m2，1次/d，第3～5天；阿克拉霉素（揚州奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20060196）靜脈滴注，每次20 mg，隔日使用1次，第1天和第3天各注射1次；阿糖胞苷（哈爾濱萊博通藥業有限公司，國藥準字H23021806）靜脈注射，每次 10 mg/m2，每 12小時 1次，第1～7天；G-CSF（齊魯制藥有限公司，國藥準字S19990049）200μg/m2，皮下注射，1次/d，第1～7天。觀察組患者接受地西他濱聯合全程CAG方案治療，具體如下：地西他濱靜脈滴注，每次20mg/m2，1次/d，第3～5天；阿克拉霉素靜脈滴注，每次20 mg，隔日使用1次，第1、3、5、7天各注射1次；阿糖胞苷靜脈注射，每次10mg/m2，每12小時1次，第1～14天；G-CSF 200μg/m2，皮下注射，1次/d，第1～14天。患者接受治療后進行長期隨訪，患者死亡時自動停止隨訪，存活者隨訪時間截至2015年9月，中位隨訪時間10個月（2～57個月）。

1.3觀察指標

1.3.1治療效果根據 《血液病診斷及療效標準》［3］中AML和MDS的療效標準對患者的治療后的效果進行評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR），具體如下，CR：癥狀、體征消失，骨髓原始細胞≤5%；PR：癥狀、體征明顯改善，骨髓原始細胞較治療前減少≥50%，但仍＞5%；NR：癥狀、體征無明顯改善，骨髓原始細胞較治療前減少＜50%。緩解率=CR/總例數×100%，總反應率=（CR+PR）/總例數×100%。

1.3.2毒副作用在治療過程中觀察患者的不良反應發生情況，包括骨髓抑制（Ⅲ、Ⅳ度）、中性粒細胞減少（＜0.5×109/L）、血小板減少（＜20×109/L）、肺部感染、腦出血的發生例數，以及中性粒細胞減少、血小板減少的持續時間。

1.3.3生存相關指標記錄兩組患者的中位療程數、中位總生存（OS）時間、1年生存率、2年生存率。

再整合之后，首先是喜劇類型片與愛情類型片，這類喜劇片和愛情片都是以大團圓結局為結尾的影片，作為喜劇片來說，除了劇情和表演幽默有趣，引人發笑之外，其結尾一般會歸結為心想事成，萬事如意。比如馮小剛導演的《甲方乙方》，它開啟了中國賀歲片先河。印象最深的是那個老板，大魚大肉吃慣了，想去農村呆幾天，結果全村的雞都被他吃了，看到葛優回來了像看見菩薩一樣。現在想想，也是，在安逸的生活里呆習慣了，去惡劣的地方真的沒法適應。人吧，有些磨難固然是好，體驗體驗也沒啥，但如果真處在那種環境，還是想辦法脫離苦海吧，爭取向上爬。

1.4統計學方法

選用SPSS 21.0軟件對文中所得數據進行統計學分析，計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療效果比較

觀察組治療后緩解率及總反應率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組治療效果比較（例）

2.2兩組治療過程中毒副作用發生情況比較

觀察組治療過程中肺部感染、腦出血、嚴重骨髓抑制、嚴重中性粒細胞減少以及血小板減少事件發生率均顯著低于對照組，中性粒細胞減少以及血小板減少的持續時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　兩組治療過程中毒副作用發生情況比較［n（%）］

2.3兩組治療后生存相關指標比較

觀察組治療后的中位療程數顯著少于對照組，中位OS時間顯著長于對照組，1年生存率、2年生存率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組治療后生存相關指標比較

3　討論

MDS及AML的治療一直是臨床難點，最新遺傳學研究顯示MDS發展過程中某些啟動子發生異常甲基化，導致多種重要基因沉默，可能是腫瘤發生及進一步發展的關鍵因素［4-7］。若能抑制患者的調節細胞周期基因異常甲基化，有望逆轉異常DNA甲基化，增加沉默基因的表達潛能，引導腫瘤細胞分化、凋亡［8-11］。地西他濱屬于去甲基化藥物，通過抑制甲基轉移酶引起DNA低甲基化，誘導細胞分化或者凋亡以發揮抗腫瘤作用，其在MDS及AML的治療中已經顯現出獨特的優勢，最新研究顯示地西他濱可以延長AML患者的中位生存時間［12］。

CAG方案包括阿克拉霉素、阿糖胞苷、集落刺激因子（CSF），其中阿糖胞苷是一種細胞周期依賴的細胞毒性化療藥物，有研究顯示其與地西他濱聯用可以增加自身毒性。CSF可以促進白血病細胞增殖，增加其對細胞周期依賴性藥物的敏感性［13-14］。低劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素及CSF可以誘導惡性細胞分化，故CAG方案在MDS及AML的治療中均有廣泛應用［15-16］。已經有研究顯示CAG方案可以提高白血病患者的治療有效率及緩解率，但是在減少疾病復發、延長患者生存時間方面效果仍不理想。目前有學者推薦將地西他濱與半程或者全程CAG聯合應用以提高患者的治療效果，延長生存時間［17-18］。

本研究中地西他濱聯合半程CAG方案治療及聯合全程CAG方案治療的緩解率分別為 32.14%、69.64%，總反應率分別為64.29%、82.14%，可以看出隨著聯合方案的加強，患者的治療效果逐步增加。半程及全程CAG方案中所用藥物相同，但是全程CAG方案的治療時間相對延長 （是半程CAG治療時間的2倍），使血液腫瘤細胞更長時間暴露于化療藥物中，G-CSF可以促進更多的MDS及AML細胞進入S期，提高S期特異性藥物Ara-C的療效，全程CAG方案雖然并未增加藥物治療劑量，但是延長治療時間仍可發揮更強的腫瘤細胞殺傷作用，這也是以上結果中地西他濱聯合全程CAG方案治療效果更好的主要原因之一。

化療藥物使用后，在抑制骨髓異常細胞增殖的同時，也會殺傷機體正常細胞，降低機體免疫能力。化療的主要不良反應為骨髓抑制，其引發的感染中以肺部感染最為常見，在治療的同時應該加強對相關并發癥的關注［19-20］。上述研究結果顯示觀察組患者的肺部感染、腦出血、嚴重骨髓抑制、嚴重中性粒細胞減少以及血小板減少事件發生率均較低，提示全程CAG方案治療并不會增加患者的毒副作用發生，同時全程CAG治療由于增加單位時間的治療劑量，在獲得更好的治療效果的同時可以減少療程，縮短全身正常組織臟器接觸化療藥物的時間，這是患者全身毒副作用減少的關鍵所在。

對于MDS及AML的治療，最終目的為延長患者的無病生存時間及總生存時間，上述研究中觀察組患者的中位治療療程數較少，中位生存時間較長，治療后1年及2年的生存率均較高，提示地西他濱聯合全程CAG方案治療可以縮短總治療時間，延長患者生存時間及生存率，是一種更為合理、更理想的治療方案。

綜上所述，MDS和AML患者接受地西他濱聯合全程CAG方案治療可以更為有效地提升治療效果，延長患者生存時間，同時不增加患者的毒副作用，值得在日后臨床實踐中推廣應用。

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Effect comparison of Decitabine combined with half and full course of CAG regimen in the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia

FAN Hua FU Yu ZHANG Xuan LIU Juan YU Danfei CHEN Hui
Department of Tumor and Hematology，the People's Hospital of Leshan City，Sichuan Province，Leshan614000，China

R551.3

A

1674-4721（2016）09（b）-0152-04

2016-06-05本文編輯：張瑜杰）