硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林治療早發型子癇前期的效果

李曉紅　　王克濤　　李　婭　　陶　冶

江蘇省蘇州科技城醫院婦產科，江蘇蘇州　215153

硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林治療早發型子癇前期的效果

李曉紅王克濤李婭陶冶

江蘇省蘇州科技城醫院婦產科，江蘇蘇州215153

目的 探討硫酸鎂聯合小劑量阿司匹林對早發型子癇前期患者母嬰預后的影響。方法 選取2013年10月～2015年10月蘇州市立醫院收治的100例早發型子癇前期患者，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組。所有患者均接受傳統硫酸鎂解痙、降壓治療，對照組不給予阿司匹林抗凝，觀察組持續口服腸溶阿司匹林片50 mg/d至分娩前。比較兩組患者妊娠結局及圍生兒結局。結果 兩組患者孕產次、平均年齡、孕齡及入院血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組早產、肝腎功能損害、子癇、新生兒低體重、新生兒窒息發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組胎盤早剝發生率、剖宮產率、產后出血量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 小劑量阿司匹林能夠改善子癇前期患者高凝狀態，保護患者肝、腎功能，降低早產、子癇、新生兒窒息及低體重兒的發生率，而且不增加胎盤早剝、剖宮產和產后出血的發生率。

早發型子癇前期；小劑量阿司匹林；母嬰預后

［Abstract］Objective To study the effect ofmagnesium sulfate combined with low-dose Aspirin onmaternal and infant prognosis for early-onset preeclampsia.Methods One hundred patients with early-onset preeclampsia in Suzhou Municipal Hospital from October 2013 to October 2015，in accordance with the random number table，they were randomly assigned into observation group and control group.All the patients were treated with conventionalmagnesium sulfate and antihypertensive drug.Patients in observation group were given Aspirin orally at the daily dose of 50 mg before delivery，while patients in control group were not given anticoagulant drugs.Pregnancy and perinatal outcome in the two groupswere compared.Results Times of gestation and parity，average age，gestationalweek and blood pressure on admission between the two groups had no significant difference（P＞0.05）.The incidence of premature delivery，liver and kidney function damage，eclampsia，low birth weight and neonatal asphyxia in the observation group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05）.There was no significant difference in the incidence of placental abruption，caesarean section and postpartum hemorrhage between the two groups（P＞0.05）.Conclusion Low-dose Aspirin can improve the high coagulation state of patients with preecl-ampsia，protect liver and kidney function，reduce the incidence of eclampsia，premature delivery，neonatal asphyxia and low birth weight infants，and does not increase the incidence of placental abruption，caesarean section and postpartum hemorrhage.

［Key words］Early-onset preeclampsia；Low-dose Aspirin；Prognosis ofmaternal and infant

子癇前期（pre-eclampsia）是指懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現高血壓、蛋白尿，病情發展迅速，情況危急，疾病死亡率高，造成患兒身體功能永久性障礙，是導致孕產婦和圍生兒死亡的重要原因之一［1］。早發型子癇前期是臨床常見類型，主要指于妊娠34周以前發病的患者，發病時間相對較早，并發癥多、預后差、妊娠結局不良等特點，適時終止妊娠是目前唯一治愈的方法［2］。子癇前期的發病機制涉及損傷患者的血管內皮細胞，使其正常功能被破壞，造成血液的高凝集狀態，血管內栓逐漸形成，血管強烈收縮等嚴重癥狀［3］。子癇前期早發型疾病主要采取解痙、降壓等期待療法。近年來，我國醫療科技水平飛速發展，妊娠期孕婦高凝狀態的研究逐漸深入，大部分學者均提出［4］，將抗凝藥物應用于子癇前期高凝狀態患者的治療過程中，以確保患者在妊娠期時重要臟器的正常功能以及胎盤血流灌注的穩定性，進而改變患者的妊娠結局，保障孕婦和胎兒的安全。本次研究旨在探討小劑量阿司匹林聯合硫酸鎂在早發型子癇前期期待治療中的臨床效果，現報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年10月～2015年10月蘇州市立醫院收治的早發子癇前期患者100例，根據隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組患者50例。按照第8版《婦產科學》的診斷標準對疾病進行診斷［5］。納入標準：①符合早發型子癇前期的診斷標準者；②簽署知情同意書者；③血壓升高且高于正常范圍，舒張壓＞90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），收縮壓＞140mmHg者；④24 h蛋白尿含量＞2.0 g，或隨機尿蛋白“++”；⑤血小板異常升高者，血清肌酐持續高于正常范圍，存在視覺障礙或頭痛，上腹部疼痛者。排除標準：①患有嚴重的出血性疾病者；②腎臟、肝臟功能出現異常者；③預計在24 h內實施手術治療或即將分娩者；④存在明顯偏頭痛等顱內高壓癥者；⑤有嚴重并發癥及糖尿病、慢性腎炎、雙胎輸血綜合征、母兒血型不合等其他合并癥者。本研究經醫院醫學倫理學委員會批準。

1.2研究方法

將患者按入院順序參照隨機數字表次序分為對照組和觀察組，所有患者均接受傳統硫酸鎂（天津金耀氨基酸有限公司，批號：1105111）解痙、降壓治療，對照組不采用阿司匹林進行抗凝，觀察組遵醫囑持續服用阿司匹林腸溶片 （拜耳醫藥保健有限公司，批號：BJ02920）直至患者分娩，用藥劑量為50 mg/d。需擇期剖宮產、引產者，術前24 h停用阿司匹林。若患者入院72 h內拒絕治療要求出院，則視為失訪。6 d為1個治療療程，1個用藥療程結束時或在患者終止妊娠前，復查監測指標。降壓藥物應用目標為將血壓控制在140～150/90～100 mmHg。以上病例要求資料完整。

1.3監測指標

觀察各組患者發病年齡、水腫程度、發病時間、每日血壓、心率、有無自覺癥狀、眼底情況、血常規、尿常規、血生化全套、凝血功能、24 h尿蛋白定量、隨機尿蛋白/尿肌酐比值、住院治療天數、分娩方式、新生兒體重、新生兒 Apgar評分、產后出血量、肝腎功能指標。

1.4妊娠終止的標準

孕婦病情持續加重，胎兒出現宮內窘迫，應及時終止患者妊娠。針對28周以上孕齡的患者，胎兒體重估計在1000 g以下者，建議需要引產以終止妊娠。針對存在生存概率的胎兒，但宮頸不成熟、病情逐漸加重的患者，建議首選剖宮產終止妊娠。

1.5統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組一般情況比較

對照組和觀察組患者的孕次分別為 （2.8±0.2）、（2.7±0.3）次，產次分別為（1.4±0.4）、（1.3±0.7）次，入院孕齡分別為（32.5±2.6）、（33.2±2.8）周，平均年齡分別為（27.5±2.4）、（26.8±3.2）歲，入院收縮壓分別為（170± 18）、（168±17）mmHg，舒張壓分別為（105±12）、（110± 13）mmHg，兩組各項一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2兩組孕婦妊娠結局比較

觀察組早產、肝腎功能損害、子癇發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組胎盤早剝發生率、剖宮產率、產后出血發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組孕婦妊娠結局比較［n（%）］

2.3兩組圍生兒結局比較

觀察組新生兒低體重、新生兒窒息發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組圍生兒結局比較［n（%）］

3　討論

子癇前期是指孕婦在未妊娠時血壓處于正常狀態，妊娠20周以后出現蛋白尿、高血壓等的現象疾病，也可稱為先兆子癇，是女性患者妊娠過程中常見的五種疾病類型之一，為妊娠時期特發性疾病，對女性患者的全身各個器官均能產生不良影響，其發病概率約占妊娠婦女的4%，嚴重影響廣大患者的生命與生活質量［6］。當患者處于子癇前期時，其主要的生理、病理變化為血管內皮細胞的廣泛性損傷狀態，導致其凝血功能異常，使血栓形成的概率大大增加［7］。患者發病原因多與滋養層細胞異常侵襲、血管內皮功能損傷、機體免疫功能損傷、營養因素、異常因素等有關，多涉及到胎盤、母體及胎兒等，其中，以滋養層細胞異常侵襲為首要發病因素［8］。當滋養層細胞未完全侵入小動脈時，子宮肌層小動脈重鑄異常，使螺旋動脈狹窄，胎盤氧氣供應不足，灌注量下降，最終導致疾病的發生［9］。子癇前期的發病，多與遺傳基因有聯系，患者多存在家族遺傳的傾向，然而迄今為止，該病的遺傳發展形勢的研究并不十分清楚。

Hall等［10］研究認為，早發型與晚發型重度子癇前期發病機制不一樣，早發型以胎盤因素為主，晚發型表現為母體系統性反應，早發型子癇前期孕產婦合并癥和并發癥的發生率是晚發型子癇前期的2倍，圍生兒病率是晚發型4倍。對于早發型子癇前期，傳統的期待療法是解痙、降壓、鎮靜、合理擴容和利尿［11］。隨著病因學研究的發展，抗凝藥物為早發型子癇前期的治療帶來了新的突破。子癇前期患者由于血管內皮細胞受多種細胞毒性物質影響，使血小板黏附集聚，孕婦體內存在血栓素A2（TXA2）和前列環素I2（PGI2）失衡，從而引發高凝狀態［12］。

子癇前期發病患者，全身大部分小動脈痙攣，損傷內皮細胞功能，出現多種不同的臨床癥狀［13］。其對心血管系統的損害多表現在增加外周血管阻力，心臟收縮功能降低，冠狀動脈血管痙攣，心肌細胞受損，血流動力學異常改變，易引發急性左心衰而危及生命；血液系統則表現為凝血功能的異常，血液逐漸濃縮，使血漿膠體的滲透壓持續降低等，血小板含量下降，凝血因子產生減少，易引發急性溶血性疾病；對腎臟功能的影響為改變腎小球內皮正常結構，使其出現不同程的度增生樣變化，腎小球濾過率、腎臟灌注量減少，基底膜損傷，通透性改變，進而產生大量蛋白尿等；肝臟的影響在于缺氧缺血導致肝細胞壞死，門靜脈附近組織出血嚴重，形成肝膜下血腫，容易造成肝臟自發性破裂，危及孕婦生命安全［14］。

18世紀90年代，阿司匹林上市并逐漸應用于臨床疾病的治療，是解熱鎮痛藥物的典型代表。不僅如此，該藥物還具有阻礙血小板凝集的效果，引發了廣大學者的高度重視。阿司匹林是臨床上應用時間最早、最普通、最廣泛的鎮痛解熱類藥物，具有抗血小板凝集、抗炎等多方面功效，藥效發揮迅速，療效肯定，易于處理和診斷，基本未見過敏現象，較為安全可靠。當阿司匹林小劑量使用時，能夠對內皮細胞中環氧化酶-1（COX-1）的活性及血小板的正常功能產生抑制作用，而血管內皮細胞中還存在合成蛋白質的功能，并能夠合成COX-1，同時抑制TXA2合成，從而維持適宜的PGI2/TXA2比值，減少子癇前期的發生［15］。小劑量阿司匹林血小板能明顯改善子癇前期患者凝血功能，使PT和APTT延長，纖維蛋白原含量降低，PT和APTT分別是評估內源性和外源性凝血功能是否正常的指標，纖維蛋白原是血漿粘稠度的主要決定因素，直接參與凝血過程，促進血栓形成［16］。本研究中，觀察組患者產后出血量與對照組患者比較未見明顯差異（P＞0.05），說明小劑量阿司匹林并不增加產后出血的危險性。不僅對血小板有直接保護作用，還能夠抑制炎癥物質的釋放，緩解炎性反應，降低局部缺血損傷。小劑量阿司匹林在控制血壓方面無效果，但該藥物能夠抑制纖溶系統正常功能，并阻礙血栓栓子的形成，疏通機體內部微循環，保護靶器官，維護患者肝臟、腎臟、心血管等的正常功能。本研究顯示，觀察組與對照組腎功能損害有顯著性差異，而且觀察組24 h尿蛋白、隨機尿蛋白/尿肌酐比值明顯下降，說明腎小球濾過能力在傳統治療下進一步受損，而在應用阿司匹林后可以得到改善，這可能與阿司匹林抑制體內高凝狀態，使腎組織供血供氧得到改善有關。阿司匹林經口服后，迅速吸收，在胃內即可開始吸收過程，當藥物到達小腸時，大部分已經被吸收，其吸收效率與胃腸道pH、藥物溶解度存在一定關系，腸溶片吸收速度相對較慢，與硫酸鎂同服可加速吸收速度。藥物被吸收后，大量分布于機體各個組織。該藥物與蛋白質的結合率相對較低，但水解后結合率可大大增加，對腎臟損傷小，對患者的代謝率、血液循環、細胞代謝、釋放氨基酸、生成氧自由基、鈣超載等過程均有調節作用，對妊娠期婦女服用時影響同樣較小。當下研究發現［17］，抗凝治療后，孕齡延長，能夠保障胎盤灌注功能，從而改善母兒妊娠結局。小劑量阿司匹林治療可以選擇性抑制母血的血小板環氧化酶，不影響新生兒血小板聚集或肺循環，如果提高劑量可能會增加療效，但其藥物不良反應也會隨之增加［18］。從本組研究結果來看，觀察組患者的產后出血量與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），新生兒低體重、新生兒窒息發生率明顯下降，說明妊娠期口服50 mg/d阿司匹林是安全有效的。美國一項隨機對照研究發現［19］，給予60 mg/d的阿司匹林能夠降低子癇前期的發生率，同時對妊娠期高血壓、胎兒出生體重、胎兒生長受限、產后出血、新生兒出血都無影響，但卻增加了胎盤早剝的風險。但在本研究中，觀察組與對照組胎盤早剝發生率無明顯差異。Villa等［20］對121名孕齡＜16周的孕婦進行的隨機對照試驗并沒有發現阿司匹林對子癇前期的保護作用，但是同時納入346名孕婦的Meta分析顯示，阿司匹林具有預防孕齡＜16周的孕婦發生子癇前期的作用，提高治療效果，增加治療滿意度，緩解醫患關系，提高孕婦生命與生活質量，臨床意義顯著。

綜上所述，小劑量阿司匹林能夠改善子癇前期患者高凝狀態，保護患者腎功能，降低新生兒窒息及低體重兒的發生率，而且不增加產時、產后出血發生率，無新生兒致畸作用。早發型子癇前期采用硫酸鎂解痙聯合小劑量阿司匹林治療可顯著延長孕齡，改善母兒妊娠結局，效果顯著。

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Effect of magnesium sulfate combined with low-dose Aspirin in the treatment of early-onset preecl ampsia

LIXiaohong WANG Ketao LIYaTAO Ye
Department of Obstetrics and Gynecology，Suzhou Science&Technology Town Hospital，Jiangsu Province，Suzhou 215153，China

R714.245

A

1674-4721（2016）09（b）-0080-04

2016-06-12本文編輯：任念）

李曉紅（1975-），女，碩士，副主任醫師；研究方向：高危妊娠。