IL—17細(xì)胞因子家族與炎癥性腸病

趙紅偉

[摘要]h17細(xì)胞在炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，Th17細(xì)胞主要分泌IL-17，它是一種主要由激活的CD4+T細(xì)胞表達(dá)的炎癥性細(xì)胞因子，IL-17家族成員主要有IL-17A、IL-17B、IL-17c、IL-17D（IL-27）、IL-17E（IL-25）及IL-17F；IL-17細(xì)胞因子家族具有特殊的，復(fù)雜的調(diào)節(jié)性和生物功能，具有獨(dú)特的免疫功能，在維持穩(wěn)態(tài)和免疫疾病研究中發(fā)揮著重要的作用，同時(shí)也應(yīng)正確評(píng)價(jià)針對(duì)于IL-17家族成員藥物的治療作用。

[鍵詞]L-17；細(xì)胞因子家族；炎癥性腸病

1 Ik-17的生物學(xué)特性

IL-17是一種主要由激活的CD4+T細(xì)胞表達(dá)的炎癥性細(xì)胞因子，最初是由Golstein和他的同事一起發(fā)現(xiàn)的。IL-17是一個(gè)有分子量為35KDa的155個(gè)氨基酸組成的同質(zhì)二聚糖蛋白；其在結(jié)構(gòu)上與人類的IL-17的結(jié)構(gòu)很相似，尤其是由半胱氨酸殘基結(jié)構(gòu)形成的規(guī)范的偽結(jié)折疊的部分。在多種哺乳動(dòng)物系中IL-17的分子結(jié)構(gòu)具有保守性。研究顯示，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答和慢性炎癥反應(yīng)中，Th17細(xì)胞是IL-17的最主要來(lái)源；除了Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17之外，表達(dá)T細(xì)胞受體γδ的CD4-CD8-T細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-17。該細(xì)胞因子在宿主防御和炎癥性疾病中起重要的作用，連接著固有免疫和適應(yīng)性免疫機(jī)制。現(xiàn)在，越來(lái)越多的研究也證明了，在多種疾病，如哮喘、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中，IL-17起著關(guān)鍵的作用，針對(duì)于IL-17的治療是非常有效的。

2 IL-17細(xì)胞因子家族

IL-17受體家族（IL-17RA-F）的研究表明，IL-17細(xì)胞因子家族具有特殊的，復(fù)雜的調(diào)節(jié)性和生物功能，IL-17A細(xì)胞因子主要通過(guò)IL-17R介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。IL-17通過(guò)與間充質(zhì)細(xì)胞（如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖細(xì)胞等）表面的IL-17RA結(jié)合而激活NF-KB和MAPK途徑。最近，另外四個(gè)IL-17樣受體IL-17RB-E也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)；它們與IL-17R相似，也是I型跨膜蛋白，但表現(xiàn)明顯不同的片段。大多數(shù)的IL-17受體家族成員，在更多的組織中有表達(dá)。IL-17細(xì)胞因子家族的調(diào)節(jié)和他們同源性的受體，表明了這是一個(gè)最新的細(xì)胞因子家族，它們可能具有獨(dú)特的免疫功能，在維持穩(wěn)態(tài)和免疫疾病研究中發(fā)揮著重要的作用。

3 IL-17A與炎癥性腸病

在IBD患者中，通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)患者結(jié)腸黏膜中有IL-17的分泌，IL-17陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)量明顯的升高；抗CD3或者抗CD68抗體和抗IL-17雙染表明，IBD患者的炎性黏膜中的T細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞是IL-17表達(dá)的局部來(lái)源。結(jié)果表明IL-17可從激活的T細(xì)胞中誘導(dǎo)，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞可能也參與了誘導(dǎo)和維持IBD腸黏膜炎癥的反應(yīng)。通過(guò)盲腸細(xì)菌抗原特異性的C3H/HeJBir（c3Bit）CD4（+）T細(xì)胞系轉(zhuǎn)繼到C3H/HeSnJSCID鼠中所引起的結(jié)腸炎，其發(fā)病機(jī)制表明，Th17細(xì)胞參與了結(jié)腸炎的產(chǎn)生，在這個(gè)模型中，結(jié)腸的炎癥與IL-17的分泌是一致的。把分泌IL-17的T細(xì)胞，過(guò)繼轉(zhuǎn)移到SCID受試對(duì)象中與過(guò)繼轉(zhuǎn)移Th1細(xì)胞所引起的癥狀相比，前者可觀察到明顯的結(jié)腸炎。總之，這些研究表明，在提高T細(xì)胞引起的腸炎和損傷的效應(yīng)階段，Th17細(xì)胞因子是關(guān)鍵的因素。

4 Ik-17B與炎癥性腸病

IL-17B是一種新型的表達(dá)序列標(biāo)簽（EST），與人類IL-17具有同源性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)它有一個(gè)717基本對(duì)插入180個(gè)氨基酸開(kāi)放閱讀框中，這就表明其氨基酸序列表現(xiàn)與人類IL-17具有同源性。因此，克隆了鼠IL-17B基因，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其與人類的基因序列具有88%同源性。最近，又獲得了鼠和倉(cāng)鼠的IL-1713的整長(zhǎng)序列，發(fā)現(xiàn)其也具有更高的保守性。

最近，IL-17B與IL-17具有同源性。它們彼此之間或者與IL-17之間具有26-28%相同的氨基酸。與IL-17相反的是，它們并不在激活的CD4+T細(xì)胞中表達(dá)，可是它們卻在炎性和免疫反應(yīng)中也發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-17B與IL-17的同源性為21%，Northern分析表明，在脊髓中，IL-17BmRNA具有高表達(dá)，但在氣管，前列腺，肺，小腸等中具有低表達(dá)。

5 IL-17c與炎癥性腸病

最新的研究結(jié)果表明，在肺感染宿主炎癥過(guò)程中，IL-17C可能利用可選擇性的上游調(diào)節(jié)通路來(lái)增加IL-17C的分泌。可見(jiàn)IL-17C在炎癥產(chǎn)生的過(guò)程中是通過(guò)信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)的，可能對(duì)炎性疾病（如炎病性腸病）起到一定作用，但目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)IL-17C與炎癥性腸病相關(guān)的文獻(xiàn)。

6 IL-17D（IL-27）與炎癥性腸病

IL-27也是Th17發(fā)育分化的一個(gè)重要的抑制因子，它是IL-12家族的細(xì)胞因子，由抗原呈遞細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，在T細(xì)胞的分化和功能上起重要的作用。IL-27不僅對(duì)TGF-β誘導(dǎo)的Foxp3+Treg的發(fā)育起抑制作用，而且還可通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子STAT1抑制致炎性Th17細(xì)胞的發(fā)育。Batten等用含有髓磷脂少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白的完全弗氏佐劑免疫IL-27R缺陷的小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)EAE高度易感，也說(shuō)明IL-27可抑制Th17細(xì)胞反應(yīng)。總體看來(lái)，IL-17D（IL-27）在抗炎性免疫反應(yīng)和炎癥性免疫反應(yīng)中均起到一定的作用。

7 IL-17E（1L-25）與炎癥性腸病

IL-17E（IL-25）是一個(gè)與IL-17細(xì)胞因子家族結(jié)構(gòu)相關(guān)的細(xì)胞因子，它與IL-17共同擁有16-50%相同的序列。IL-17E（IL-25）是一種新發(fā)現(xiàn)的Th2前炎癥性細(xì)胞因子，它屬于最新被發(fā)現(xiàn)的IL-17細(xì)胞因子家族成員；它的受體與IL-17受體同源，IL-25是由CD4+激活記憶性T細(xì)胞所分泌的。最近研究表現(xiàn)，IL-17E（IL-25）在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中可誘導(dǎo)Th2型反應(yīng)。這些研究表明IL-25作為一個(gè)Th2型免疫的介導(dǎo)，還表明IL-25與典型的TH2型細(xì)胞上游的連結(jié)，而且IL-25在實(shí)驗(yàn)自身免疫性反應(yīng)已表明可控制IL-17所介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。

8 IL-17F與炎癥性腸病

腸炎發(fā)展過(guò)程中IL-17的作用已引起了爭(zhēng)論。然而IL-17F，至少在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，IL-17F在發(fā)病機(jī)制方面起到一定作用。IL一17F敲除的鼠DSS造模可明顯降低CCL2、CCL5、CCL7的表達(dá)。這與本病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。總之，這些研究結(jié)果表明IL-17F可能會(huì)惡化結(jié)腸炎的發(fā)展。在一些實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)表明會(huì)產(chǎn)生大量的IL-17和IL-17F，但在其它的實(shí)驗(yàn)中，也表明了IL-17在免疫系統(tǒng)中的獨(dú)特功能。

9 針對(duì)IL-17的治療

IFNa，是一種免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，在慢性病毒感染和惡性疾病中已使用幾十年。它的抗病毒的特性已眾所周知，但是它有關(guān)免疫調(diào)節(jié)和抗炎癥的特性也只是最近才有所認(rèn)識(shí)。IL-17被認(rèn)為是一個(gè)主要的前炎癥性細(xì)胞因子，趨化中性粒細(xì)胞，同時(shí)也在免疫介導(dǎo)的病病中起到關(guān)鍵的作用。研究中，它可以潛在的抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）和Th17細(xì)胞中IL-17的合成而且使用聚乙醇IFNa免疫調(diào)節(jié)治療潰瘍性結(jié)腸炎病人可抑制IL-17的作用。使炎癥組織中IL-17表達(dá)明顯下調(diào)，這與臨床緩解癥狀相一致。另外，IFNa也可抑制鼠細(xì)胞中IL-17的反應(yīng)。Raffatelluetal等研究已表明動(dòng)物免疫缺陷，病毒感染導(dǎo)致了恒河猴回腸黏膜中Th17細(xì)胞的缺失，從而，使局部免疫反應(yīng)受到損傷；故此，這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了，IFNa不僅抑制細(xì)菌感染，也抑制了IL-17的產(chǎn)生。