溫陽化瘀法治療特發性肺間質纖維化的臨床研究

王慶軍

[摘要] 目的 觀察溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型特發性肺間質纖維化的療效。 方法 80例陽虛血瘀型特發性肺間質纖維化受試者，均來自2014年1月～2015年9月間我院呼吸科門診及病房。將受試者隨機分為兩組，對照組患者口服乙酰半胱氨酸片0.6 g tid，試驗組在對照組干預基礎上服用溫陽化瘀方日1劑，兩組患者均以治療一個月為一療程，共治療三個療程。檢測治療前后兩組患者胸部HRCT、6 min步行試驗（6MWT）及血氧飽和度下降分數，評判患者生活質量。 結果 治療結束后，與對照組比較，試驗組患者6 min步行試驗評分[（399.22±91.80） vs （369.6±85.91）]及血氧飽和度下降分數[（1.08±0.35） vs 1.72±0.46）]， 生活質量[（51.52±4.68） vs（43.74±8.92）]方面均有明顯改善，差異具有統計學意義（P<0.05）；試驗組患者胸部HRCT與對照組比較[（16.99±5.34） vs （17.12±4.95）]，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 溫陽化瘀法可改善特發性肺間質纖維化患者臨床癥狀、提高患者生存質量，但不能改善患者胸部CT表現。

[關鍵詞] 溫陽化瘀法；特發性肺間質纖維化；陽虛血瘀型；6 min步行試驗；血氧飽和度；生活質量

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）05-0129-04

特發性間質性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）從屬于彌漫性實質性肺疾病[1]（DPLP），是一組發病原因不明確，以肺實質受到不同形式和程度的炎癥和纖維化損害為特點的疾病。近年來IPF的發病率隨著工業化的發展呈逐年上升趨勢[2]，因其病因和發病機制不清，尚無特殊的治療方法，嚴重威脅著人們的健康[3]。IPF是特發性間質性肺炎最常見的類型[4]，占47%～71%。傳統治療以糖皮質激素和細胞毒類藥物為主[5]，也僅在疾病早期或纖維化活動期方可收到一定的療效，且毒副作用明顯。因此，尋求更為理想的藥物以延緩或抑制纖維化進程，改善患者生存質量，延長生存期，降低病死率已成為急需解決的重要醫學課題之一。中藥以其毒副作用小、不產生耐藥性和依賴性等優點，在治療特發性間質性肺炎方面具有獨特優勢。本課題運用溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型IPF患者，采用隨機對照臨床試驗，評價其治療IPF的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2015年9月間泰安市中醫醫院呼吸科門診及病房患者80例，符合特發性肺纖維化診斷標準，中醫辨證屬陽虛血瘀型。年齡18～65歲，采用隨機對照雙盲臨床試驗方法分為試驗組和對照組。試驗組43例，男23例，女20例；平均年齡（60.51±6.82）歲；平均病程（1.86±0.46）年；對照組37例，男19例，女18例；平均年齡（59.23±6.91）歲；平均病程（1.69±0.54）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 西醫診斷標準 2011年3月，美國胸科學會（ATS），歐洲呼吸學會（ERS），日本呼吸學會（JRS）和拉丁美洲胸科學會在AM J Respir crit care Med雜志聯合發表了《基于循證醫學證據的IPF診治指南》[6]。根據該指南，本次試驗制定診斷標準如下：將高分辨CT（HRCT）影像學所見作為診斷IPF最重要的依據，強調HRCT影像學表現為典型尋常性間質性肺炎。HRCT的診斷標準：①病變主要位于胸膜下和肺基底部；②病變呈網格狀；③蜂窩狀改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴張；④無7種不符合UIP表現的任何1條。HRCT不符合UIP的7種特征：①病變主要分布于上、中肺；②病變主要沿支氣管血管束分布；③廣泛的磨玻璃樣影（范圍超過網格影）；④大量微結節（雙側，上肺分布為主）；⑤散在的囊泡影（多發，雙側，遠離蜂窩肺區域）；⑥彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（雙側、三葉或多肺葉受累）；⑦支氣管肺段/肺葉實變。除外其他疾病。

1.1.2 中醫診斷標準 參照中醫藥學院教材《中醫內科學》[7]“肺痿”、“咳嗽”、“喘證”等章節，擬定以下標準：氣短，動則喘甚，咳嗽，咳吐涎沫，清稀量多，口不渴，形寒肢冷，小便數或遺尿，舌質暗紅或紫暗，舌下脈絡叢曲張，苔少或剝脫，脈虛或細澀。

1.1.3 納入與排除標準 ①納入標準：符合上述診斷標準，即可納入試驗病例。②排除標準 對本試驗藥物過敏者；合并有嚴重的心腦血管、肝、腎、造血系統及糖尿病等疾病的患者；各種精神類疾病者；嚴重創傷或大手術者；符合納入標準，但未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者；不能合作或正在參加其他藥物試驗者。

1.1.4 病例的剔除和脫落 未能按規定服藥及接受相關治療，無法判斷療效以及資料不全等影響療效判斷者；觀察中出現自然脫離、失訪者；受試者依從性差、發生嚴重事件或對藥物及相關治療過敏者，不宜繼續接受試驗病例，自行退出者，均視為脫落者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 溫陽化瘀方藥物組成熟地黃20 g，鹿角膠10 g、麻黃6 g，肉桂4 g，白芥子10 g，炮姜10 g，炙甘草10 g，三七粉2 g，當歸10 g，紅景天10 g，桃仁10 g，川芎10 g，絲瓜絡10 g。上述13味藥物加水1000 mL，浸泡1 h，水煎至300 mL，分早晚兩次溫服。

1.2.2 給藥方法 對照組：乙酰半胱氨酸片（海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H20080326，0.2 g/片）0.6 g tid，如有明顯氣短及胸部CT表現滲出明顯者可酌情口服強的松，如有明顯感染者酌用抗生素。試驗組：在對照組的基礎上加用溫陽化瘀方日1劑，水煎300 mL，分早晚兩次溫服。兩組患者均以治療后一個月為一療程，共行三個療程治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 胸部HRCT[8] 記錄兩組患者治療前后評分。胸部HRCT評分標準：比較兩組患者治療前后評分，評分標準按照左肺和右肺上野、中野、下野分別評定[9]：1分：呈網狀改變；2分：磨玻璃狀；3分：斑片狀模糊影；4分：小片狀模糊影（<30%）；5分：囊狀肺、蜂窩肺。

1.3.2 6 min步行試驗[10] （6MWT）及血氧飽和度下降分數：選擇一段約30 m長的無人干擾的病房走廊作為受試場所，標定起點和折返點，準備必要的測試設備，受試者試驗前2 h內避免劇烈運動，測試結束時測量并記錄受試者的6 min步行距離、測試前后血氧飽和度值，記錄兩組患者治療前后評分6 min步行試驗（6MWT）及血氧飽和度下降分數。血氧飽和度下降分數=（測試前血氧飽和度-測試中平均血氧飽和度）/測試前血氧飽和度×100%。

1.3.3 生活質量判斷 采用量表SF-36[11]健康調査問卷并運用雙盲法，從生理機能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會功能、情感職能以及精神健康等8個方面評測受試者的生存質量。生活質量判斷標準：標準參照美國波士頓健康研究所研制的量表SF-36，根據量表的評分標準計算出每個維度的初得分，再根據轉換公式計算出各個維度的終得分，其轉換公式如下：終得分=（實際初得分-理論最低初得分）/（理論最高初得分-理論最低初得分）×100。

1.4 統計學方法

采用SPSS15.0統計學軟件進行分析，計量資料用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胸部HRCT評分比較

見表1。在胸部影像學方面：①治療前，兩組患者胸部HRCT評分比較，具有可比性（P>0.05）。②治療后，組內治療前后比較，兩組患者胸部HRCT得分前后比較差異無統計學意義（P>0.05）；③治療后，對兩組患者胸部HRCT得分進行比較，差異無統計學意義（P>0.05），表明無論試驗組還是對照組均具有可比性，不能改善患者的胸部影像學表現。

2.2 6 min步行試驗（6MWT）及血氧飽和度下降分數比較

見表2。在6 min步行距離、血氧飽和度下降分數方面：①治療前，兩組患者6 min步行距離、血氧飽和度下降分數比較，差異無統計學意義（P>0.05）。②治療后，組內比較，兩組患者6 min步行距離、血氧飽和度下降分數比較差異具有統計學意義（P<0.05），說明兩種治療方式均可以改善6 min步行距離、血氧飽和度下降分數。③治療后，組間比較，6 min步行距離、血氧飽和度下降分數差異具有統計學意義（P<0.05），表明試驗組在提高患者6 min步行距離、減少血氧飽和度下降分數方面優勢明顯。

2.3 生活質量判斷比較

見表3。生活質量方面：①治療前，兩組患者SF-36各指標差異無統計學意義（P>0.05）。②治療后，組內比較，兩組患者在生理機能、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、活力以及總體健康方面得分均較治療前升高，差異具有統計學意義（P<0.05）；兩組患者在軀體疼痛方面的得分前后差異無統計學意義（P均>0.05）；③治療后，組間比較，兩組患者SF-36各指標比較，試驗組在提高生理機能、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、活力以及總體健康得分方面與對照組比較，差異具有統計學意義（P<0.05）；兩組患者軀體疼痛方面的得分差異無統計學意義（P>0.05），說明試驗組在提高生理機能、生理職能、情感職能、精神健康、社會功能、活力以及總體健康得分方面優勢明顯。

3討論

3.1 中西醫治療IPF現狀

現階段，IPF發病原因尚不明確，無有效治療藥物，預后極差。在2014年5月吡非尼酮和尼達尼布兩種藥物問世之前，IPF竟處于無藥可治狀態。目前這兩種藥物治療IPF也僅限于輕中度肺功能受損患者，其療效及安全性仍需進一步探討[12]。隨著現代醫學對本病認識的不斷加深，中醫藥在本病的治療中顯示出一定的潛力和優勢。近年來許多學者應用中醫中藥對肺間質纖維化進行治療和干預[13-16]，無論從控制疾病發展，還是減輕患者癥狀以及改善患者生活質量方面，中醫藥療法都發揮了重要的作用。目前人們已經認識到中醫藥在治療肺間質纖維化時，能夠改善肺部炎性反應，減少炎性滲出，抑制血管重塑，調節肺部氧化、抗氧化機制的失衡，調節機體的免疫功能。在這種背景下，中醫藥治療肺間質纖維化遇到前所未有的機遇。

3.2 IPF病因病機

祖國醫學中并無與IPF相對應的病名，且至今對其沒有統一的認識，但根據其臨床癥狀及表現多將其歸為“咳嗽”、“ 肺脹”、“ 肺萎”、“ 肺痹”及“痰飲”等范疇，其中以“ 肺萎”、“ 肺痹”最為常見[17]。“虛、痰、瘀”概括了特發性肺間質纖維化病因病理要點，病性多為本虛標實，本虛可分氣虛、陰虛、陽虛，標實主要為痰濁、血瘀，以及“肺絡痹阻”。盡管本病的病因病機較為復雜，但陽虛血瘀是本病重要的病理因素，各種病理因素相兼為病。陽虛、血瘀被認為是導致本病的最主要病因，陽虛為本，血瘀為標是本病的主要機理。

3.3 試驗成果及機制分析

IPF病機復雜，決定其治療時也應該分期論治、辨證施治與辨病治療相結合。本研究結果顯示，運用溫陽化瘀方治療IPF較單獨運用西藥治療，可明顯增加患者6 min步行距離[（399.22±91.80） vs （369.6±85.91）]，明顯改善患者血氧飽和度下降分數[（1.08±0.35） vs （1.72±0.46）]，證明溫陽化瘀方在改善患者肺彌散功能、提高患者運動耐力方較西藥有較大優勢。本研究還發現，溫陽化瘀方治療IPF還可改善患者生理機能、生理職能、情感職能等方面的生活質量維度，患者的總體健康狀況也較單獨運用西藥治療提升明顯[（51.52±4.68） vs （43.74±8.92）]。本試驗進一步驗證了中藥復方在改善IPF患者肺功能及提高生活質量方面具有西藥所無可比擬的優勢[18，19]。

中藥復方——溫陽化瘀方治療IPF，既秉承中醫藥治療IPF的總體思路[20]，又有自己的創新之處：本方由熟地黃20 g、鹿角膠10 g、麻黃6 g、肉桂4 g、白芥子10 g、炮姜10 g、炙甘草10 g、三七粉2 g、當歸10 g、紅景天10 g、桃仁10 g、川芎10 g、絲瓜絡10 g組成。其秉承“病痰飲者，當以溫藥和之”，“瘀血為陰邪，非溫不散”之古訓，溫陽散寒、活血化瘀。方中重用熟地，配合血肉有情之鹿角膠，溫陽補血，填精益髓，共為君藥；在此基礎上加用炮姜、炙甘草健脾溫陽，使脾腎之陽充盛，為臣藥；佐以麻黃、白芥子、絲瓜絡通經活絡，以及當歸、紅景天、桃仁、川芎、三七粉活血化瘀，與諸溫和藥配合，可以開腠理，散寒結，引陽氣由里達表，通行周身，炙甘草使，解毒而調諸藥。綜觀全方，溫陽補血與活血通絡并用，化痰與通絡相伍，益精氣，扶陽氣，化寒凝，通經絡，溫陽補血與治本，化痰通絡以治標，猶如日照當空，陰霾自散。本研究較為系統地觀察和研究溫陽化瘀法的療效機理，對豐富陽虛血瘀型特發性肺間質纖維化的辨治理論，闡明其實質，提高臨床療效，開發有效方藥是十分有益的。

3.4 存在問題及展望

在本研究中，無論是對照組、試驗組組內前后比較，還是組間比較，患者胸部CT均無明顯變化，表明無論是口服激素——乙酰半胱氨酸，還是加用溫陽化瘀方，均不能改善患者胸部CT表現，這也是目前治療特發性肺間質纖維化難點，也為西方醫學及祖國醫學提出了新的挑戰。但隨著吡非尼酮、尼達尼布等新藥的問世和推廣以及中醫藥的深度發掘，或許能有望為治療IPF提供新的途徑和方法，值得我們進一步研究。此外，本研究中尚存在樣本量少、患者病情較輕、療程及隨訪周期較短等不足，無法對所用藥物的長期療效及安全性進行評價，尚需在今后的研究中進行完善和補充。

[參考文獻]

[1] Walker GJ，Gunasekera P. Pelvic organ prolapse and incontinence in developing countries：review of prevalence and risk factors[J]. Int Urogynecol J，2012，22（2）：127-135.

[2] 陳來福，李軍，李學勇. 活血化痰補肺益氣對間質性肺炎的治療效果評價[J]. 中國中醫藥現代遠程教育，2015， 13（4）：49-50.

[3] 中華醫學會呼吸病學分會間質性肺疾病學組. 我國間質性肺疾病臨床和基礎工作的回顧與展望[J]. 中華結核和呼吸雜志，2013，36（12）：911.

[4] 劉建，張心遠，王玉光. 特發性肺纖維化發病機制研究的變遷和現狀[J]. 醫學綜述，2015，21（2）：207-210.

[5] 付松泉，閆亞男，傅松波. 乙酰半胱氨酸聯合潑尼松治療特發性肺間質纖維化患者療效[J]. 臨床薈萃，2015，30（1）：38-40.

[6] Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al. An official ATS/ERS /JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.

[7] 周仲英. 中醫內科學[M]. 北京：中國中醫藥出版社，2007：322.

[8] Cottin V，Nunes H，Mouthon L，et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome in connective tissue disease[J]. Arthritis and Rheumatism，2011，63（1）：295-304.

[9] 安宏斌. 特發性肺纖維化的CT征象分析及其臨床意義[J].中國醫學創新，2014，11（29）：127-130.

[10] 張萍. 6分鐘步行試驗[J]. 臨床心電學雜志，2007，16（3）：236-237.

[11] 李魯，王紅妹，沈毅. SF-36 健康調查量表中文版的研制及其性能測試[J]. 中華預防醫學雜志，2002，36（2）：109-113.

[12] 高麗，代華平. 特發性肺纖維化診治進展[J]. 內科急危重癥雜志，2015，21（5）：327-329.

[13] 劉良徛，聞海菊，李少峰. 溫肺化纖湯治療肺間質纖維化6例分析[J].中醫藥通報，2011，10（6）：55-58.

[14] 蘭智慧，張元兵，朱偉. 從陽虛論治肺間質纖維化探討[J].中華中醫藥雜志，2013，28（7）：1940-1942.

[15] 考希良，張偉. 從瘀探討肺間質纖維化中醫病因病機[J].中醫學報，2012，27（10）：1250-1251.

[16] 王秀英，焦中軍. 冬病夏治“三伏貼”對塵肺病肺纖維化治療作用考略[J]. 中國醫學創新，2011，8（5）：163-164.

[17] 楊淦，張先元，曹梔. 特發性肺纖維化與肺痹肺萎關系淺析[J]. 亞太傳統醫藥，2015，11（2）：52-53.

[18] 徐艷玲，趙克明，鄭忻，等. 中藥復方治療特發性肺間質纖維化的臨床研究[J]. 世界中西醫結合雜志，2013（12）：1226-1228.

[19] 韓克華，于樂泳，王增祥. 肺痹通治療特發性肺間質纖維化38例[J]. 光明中醫，2014，29（8）：1673-1674.

[20] 彭玉華. 特發性肺間質纖維化中醫藥治療思路與方法[J].中醫藥學刊，2003，21（10）：1774-1775.

（收稿日期：2015-12-18）