Th1/Th2平衡與胃癌前病變危險(xiǎn)因素及病理積分相關(guān)性分析

葉旭星 何欽 徐斌 滕衛(wèi)軍

[摘要] 目的 探討Th1/Th2免疫平衡與胃癌前病變危險(xiǎn)因素及病理積分的關(guān)系。 方法 采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定100例胃癌前病變患者血清Th1（IL-2、INF-γ）、Th2（IL-4、IL-6）含量，采集、檢測(cè)患者年齡、性別、HP感染、遺傳、飲食結(jié)構(gòu)及病理積分，并逐一進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 HP感染患者細(xì)胞因子INF-γ、INF-γ/IL-4明顯降低（P<0.05），IL-4明顯升高（P<0.05），不良飲食結(jié)構(gòu)患者IL-4的表達(dá)明顯升高，INF-γ/IL-4明顯降低（P均<0.05）。胃癌前病變胃鏡病理積分與INF-γ/IL-4比值存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。 結(jié)論 HP感染、不良的飲食習(xí)慣等危險(xiǎn)因素能使人體Th1/Th2免疫發(fā)生漂移，從而導(dǎo)致異常增生甚至癌變。

[關(guān)鍵詞] Th1/Th2；胃癌前病變；免疫漂移；HP感染；免疫應(yīng)答

[中圖分類號(hào)] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）05-0001-03

胃癌的發(fā)病率與死亡率居全球惡性腫瘤第2位[1]，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為“慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-胃癌前病變-胃癌”是胃癌的基本演變過程[2]。胃癌前病變是從正常胃黏膜向胃癌轉(zhuǎn)化過程中的一個(gè)重要階段，具有雙向轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)[3]，包括腸上皮化生和異型增生，主要伴存于慢性萎縮性胃炎，早期干預(yù)可有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞向惡性發(fā)展并預(yù)防胃癌的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)[4-6]，腫瘤的發(fā)生與Th1/Th2平衡失調(diào)而引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃疫相關(guān)[7，8]。Th1/Th2免疫失衡與腫瘤形成的關(guān)系已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[9]，本文通對(duì)Th1/Th2平衡與胃癌前病變危險(xiǎn)因素及病理積分相關(guān)性分析，旨在探討Th1/Th2免疫平衡在胃癌前病變過程中的作用及影響胃癌前病變的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年6月～2014年6月，在我院中醫(yī)科及消化科就診的胃癌前病變患者100例，其中男64例，女36例，年齡18～65歲，平均（51.65±7.78）歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見》[10]，診斷為慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生和（或）異型增生。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合胃癌前病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)；②納入試驗(yàn)前1個(gè)月內(nèi)檢查證實(shí)診斷；③未服用激素或免疫抑制劑者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1個(gè)月之內(nèi)服用過抑酸藥、鉍劑和抗生素者；②合并有消化系統(tǒng)潰瘍；③合并免疫系統(tǒng)性疾病者，如炎性腸病、自身免疫性甲狀腺疾病、哮喘等；④合并其他系統(tǒng)臟器嚴(yán)重病變者；⑤其他系統(tǒng)確診有癌變者；⑥妊娠或準(zhǔn)備妊娠，哺乳期婦女。

1.2 研究方法

①采取問卷調(diào)查形式分別統(tǒng)計(jì)胃癌前病變患者與年齡相關(guān)、性別相關(guān)、遺傳相關(guān)及飲食相關(guān)的例數(shù)，并根據(jù)胃鏡病理結(jié)果統(tǒng)計(jì)HP感染例數(shù)。②根據(jù)《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療前后分別在距幽門括約肌2～3 cm 處的胃竇、胃大彎、胃小彎及距胃角4～5 cm 處的胃體大、小彎留取活檢。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]將病理表現(xiàn)為萎縮、腸化、異型增生的輕、中、重分別記為1、2、3分，各部位組織得分之和為總病理積分。

1.3觀察指標(biāo)

患者血清細(xì)胞因子含量：抽取患者清晨空腹時(shí)外周靜脈血5 mL，靜置120 min，然后采用轉(zhuǎn)速為3500轉(zhuǎn)/min離心機(jī)離心15 min，分離血清，在-20℃下保存待查。血清Th1（IL-2、INF-γ）、Th2（IL-4、IL-6）含量采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定，ELISA試劑盒采用武漢博士德生物工程公司進(jìn)口分裝的人IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ試劑盒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均用SPSS17.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 年齡對(duì)Th1/Th2平衡的影響

統(tǒng)計(jì)顯示年齡≥40歲71例，年齡<40歲29例，年齡≥40歲與年齡<40歲的胃癌前病變患者外周血中細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表達(dá)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2性別對(duì)Th1/Th2平衡的影響

男性與女性胃癌前病變患者外周血中細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表達(dá)均無明顯差異（P>0.05），見表2。

2.3 HP感染與否對(duì)Th1/Th2平衡的影響

其中，HP感染陽性64例，陰性34例，HP感染與HP陰性胃癌前病變患者外周血中細(xì)胞因子INF-γ、IL-4、INF-γ/IL-4的表達(dá)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且與HP陰性患者相比，HP感染患者INF-γ、INF-γ/IL-4明顯降低，IL-4明顯升高。細(xì)胞因子IL-2、IL-6的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 遺傳因素對(duì)Th1/Th2平衡的影響

三代以內(nèi)有惡性腫瘤病史與無惡性腫瘤病史患者分別為39例、61例，兩者外周血中細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表達(dá)均無明顯差異（P>0.05），見表4。

2.5飲食結(jié)構(gòu)對(duì)Th1/Th2平衡的影響

不良飲食結(jié)構(gòu)（平均每周均有食用熏烤或腌制食物）與良好飲食結(jié)構(gòu)（較少食用熏烤與腌制食物）患者分別為30例、70例，兩者外周血中細(xì)胞因子IL-4、INF-γ/IL-4的表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且與良好飲食結(jié)構(gòu)患者相比，不良飲食結(jié)構(gòu)患者IL-4的表達(dá)明顯升高，INF-γ/IL-4明顯降低。細(xì)胞因子IL-2、IL-6、INF-γ的表達(dá)均無明顯差異（P>0.05），見表5。

2.6 病理積分與Th1/Th2平衡相關(guān)性分析

胃癌前病變患者病理積分平均為（7.92±1.78）分，INF-γ/IL-4為（0.89±0.24），用Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.798，P<0.01），可見INF-γ/IL-4比值是胃癌前病變病理程度的重要影響因素。

3 討論

胃癌的發(fā)生涉及多方面因素和多個(gè)病變階段，胃癌前病變階段是胃癌發(fā)生發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。Th1/Th2免疫平衡在胃癌前變及胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用[12]。Th1類細(xì)胞主要分泌IFN-γ和IL-2，可以增強(qiáng)殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用， 主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2類細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10和IL-13，可促進(jìn)抗體產(chǎn)生，主要介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)[13]。一般情況下，人體內(nèi)Th1/Th2處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體受到致病因素的刺激，則平衡可被打破，出現(xiàn)“Th1/Th2平衡漂移”[14]。Th1/Th2 平衡失調(diào)可引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃疫，因此Th1/Th2免疫失衡是胃癌前病變及胃癌發(fā)展的重要因素。目前大量的研究表明HP感染及不潔食物中有害物質(zhì)對(duì)胃黏膜損傷的機(jī)制是免疫反應(yīng)[15]，其可導(dǎo)致宿主出現(xiàn)細(xì)胞免疫應(yīng)答，胃黏膜CD4+T細(xì)胞升高，其亞型Th1、Th2可分泌多種細(xì)胞因子，其中Th1分泌IFN-γ和IL-2等促炎因子，Th2分泌IL-4、IL-6等抗炎因子[16]；當(dāng)促炎和抗炎因子釋放失衡時(shí)可導(dǎo)致胃黏膜炎癥損傷，參與胃黏膜病變的發(fā)生發(fā)展[17]。持續(xù)的損傷所致的慢性炎癥刺激胃上皮細(xì)胞的增殖與凋亡，可引起黏膜上皮反復(fù)的退化和再生；早期二者還可達(dá)到平衡狀態(tài)，經(jīng)長(zhǎng)期的炎癥刺激后可導(dǎo)致基因表達(dá)的改變和突變，促使細(xì)胞過度異常增殖、增殖與凋亡失衡，引起胃癌前病變的發(fā)生[18，19]。本研究結(jié)果顯示胃癌前病變病理表現(xiàn)程度與INF-γ/IL-4比值呈負(fù)相關(guān)，即胃癌前病變病理表現(xiàn)程度越嚴(yán)重，TH1/TH2平衡向TH2漂移越明顯，表明Th1/Th2免疫平衡與胃癌前病變密切相關(guān)。

本研究證實(shí)胃癌前病變的危險(xiǎn)因素（HP感染、飲食結(jié)構(gòu)）與Th1/Th2免疫平衡存在相關(guān)性。HP感染患者細(xì)胞因子INF-γ、INF-γ/IL-4明顯降低，IL-4明顯升高；不良飲食結(jié)構(gòu)患者INF-γ/IL-4明顯降低，IL-4的表達(dá)明顯升高，表明HP感染與不良的飲食結(jié)構(gòu)均能夠使Th1/Th2免疫平衡向Th2漂移。

綜上所述，HP感染、不良的飲食習(xí)慣等致病因子能使人體Th1/Th2免疫發(fā)生漂移，促炎因子和抗炎因子表達(dá)失衡，從而使胃黏膜反復(fù)損傷、修復(fù)，導(dǎo)致異常增生甚至癌變。因此，根除HP感染[20]和改變不良飲食習(xí)慣在預(yù)防胃癌前病變的發(fā)生、發(fā)展方面具有重要作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 彭博. 早期胃癌診斷與治療研究進(jìn)展[J]. 疾病監(jiān)測(cè)與控制，2014，8（4）：229-232.

[2] 范堯夫，魏睦新. 胃癌癌前病變的研究進(jìn)展及防治對(duì)策[J].世界華人消化雜志，2012，20（20）：1807-1812.

[3] 矯健鵬，康寧，魏品康，等. 從痰論治胃癌前病變[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（5）：1696-1698.

[4] 馬薇，王沖，陳信義. 惡性腫瘤發(fā)病與Th17細(xì)胞關(guān)聯(lián)性探討[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（9）：1582-1585.

[5] Ubukata H，Motohashi G，Tabuchi T，et al. Evaluations of interferon-gamma/interleukin-4 ratio and neutrophil/lymphocyte ratio as prognostic indicators in gastric cancer patients[J]. J Surg Oncol，2010，102（7）：742-747.

[6] 李云婷，郭欣，李彥會(huì)，等. 白細(xì)胞介素4和白細(xì)胞介素10基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系[J]. 臨床薈萃，2015， 30（5）：521-525.

[7] 李清靖，單保恩，李宏，等. 胃癌患者 Th17/Treg細(xì)胞失衡的研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18（29）：3596-3600.

[8] 蔣偉，王夫景，康悅. 胃癌腫瘤微環(huán)境中Th17細(xì)胞的分布及臨床意義[J]. 癌癥進(jìn)展，2015，13（4）：396-399.

[9] 姚金晶，陳宜濤. Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)與疾病發(fā)生的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，7（3）：216-220.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì). 中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見[J]. 中華消化雜志，2013，33（3）：5-16.

[11] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：29-30.

[12] 江泳，楊清峰，張旭，等. 幽門螺桿菌相關(guān)性胃癌患者局部Th1/Th2 細(xì)胞免疫應(yīng)答變化[J]. 胃腸病學(xué)，2012，17（11）：683-685.

[13] 喬治，李榮，徐迎新，等. Th1/Th2及Tc1/Tc2在胃癌患者外周血中的漂移及意義[J]. 世界華人消化雜志，2009， 17（12）：1238-1240.

[14] 楊清峰，江泳，張旭，等. 幽門螺桿菌感染者細(xì)胞免疫應(yīng)答及與胃癌的關(guān)系[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，39（2）：190-193.

[15] 韓巖智，劉浩，阮開學(xué). 幽門螺桿菌感染小鼠胃黏膜組織細(xì)胞因子變化的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（3）：293-298.

[16] 喻大軍，錢軍. 胃癌癌前病變的免疫學(xué)治療[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35（18）：2746-2748.

[17] 游海梅，胡團(tuán)敏. IL-10、TNF-α在不同菌型幽門螺桿菌感染消化性潰瘍中的表達(dá)[J]. 世界華人消化雜志，2014，22（5）：742-746.

[18] 黃玨，徐萍. 幽門螺桿菌感染與胃癌前病變的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（11）：1661-1663.

[19] 謝勇，呂農(nóng)華. 幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎和胃癌前期病變的發(fā)病機(jī)制[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17（7）：536-539.

[20] Zhou Liya，Lin Sanren，Ding Shigang，et al. Relationship of Helicobacter pylori eradication with gastric cancer and gastric mucosal histological changes：A 10-year follow-up study[J]. Chinese Medical Journal，2014，127（8）：1454-1458.

（收稿日期：2015-11-16）