灰區淋巴瘤1例診療體會并文獻復習

白家英 曹忠鈺 王永龍 漢 英

1 空軍軍醫大學基礎醫學院，陜西省西安市 710000； 2 聯勤保障部隊第九四〇醫院全軍血液病中心

灰區淋巴瘤(Gray zone lymphoma，GZL)是一種獨特類型的淋巴瘤，指介于兩種淋巴瘤之間，不能歸為其中任何一種。1998年“灰區淋巴瘤”的概念首次被提出，2008年WHO淋巴造血系統腫瘤分類正式列出引用了兩種GZL：(1)不能分類的B細胞淋巴瘤，特征介于彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和經典型霍奇金淋巴瘤(HL)之間(BCLu-DLBCL/CHL)；(2)不能分類的B細胞淋巴瘤，特征介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤(BL)(BCLu-DLBCL/BL)[1]。現將我科收治的1例特征介于DLBCL和CHL的BCLU-DLBCL/CHL患者診療情況報告如下，并進行文獻復習。

1 病例資料

患者女，26歲，因“咽部異物感2個月，確診淋巴瘤1個月”入院。患者自訴緣于2018年12月中旬感冒后出現反復咽部異物感，伴有咽部疼痛，咳嗽，咳黃色黏液痰，易咳出，無惡心、胸悶、氣短，遂就診于當地診所，給予抗炎治療，效果不佳，為進一步治療，患者于2019年1月10日就診于河西學院附屬張掖人民醫院，于2019年1月18日行扁桃體病損切除術，術后病理提示：(左扁桃體)惡性腫瘤，考慮T細胞淋巴瘤。免疫組化：CD3(+++)、CD5(+++)、CD20(++)、BCL-2(+)、CD79a(+)、CD21(-)PAX-5(+)、CK廣(-)、Ki67：25-50%。血常規三系均正常。生化血凝正常。頸部CT示：口咽左側壁結節。甲狀腺超聲正常。雙側頸部可觸及多發淋巴結腫大，右側較大為16mm×10mm，左側較大為24mm×7mm。于2019年1月31日我院病理科會診患者病理切片，補做免疫組化：CD30大細胞(+)、CD15(-)。診斷為：符合介于霍奇金淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤之間的灰區淋巴瘤。我院建議必要時取周圍腫大淋巴結活檢。患者為求進一步診治，就診于我院，門診以“淋巴瘤”收住我科，入院查體：體溫36.3℃，呼吸22次/min，心率74次/min，血壓102/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)，神志清，全身皮膚黏膜無出血，雙側頜下、頸部可觸及腫大淋巴結，最大約花生米大小，無壓痛，質中，活動度好，咽部無充血，左側扁桃體切除術后，右側扁桃體無腫大，肺部呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律齊，心前區未聞及病理性雜音。腹部平坦，無壓痛，四肢無水腫及活動障礙。生理反射存在，病理反射未引出。查血常規：WBC 4.64×109/L，HBG 122g/L，PLT 215×109/L。生化：鈉145.1mmol/L，氯111.7mmol/L，余正常。造血原料正常，BNP正常，血凝正常。心電圖及彩超未見異常。PET-CT檢查結果回報：(1)左側頸深部增大淋巴結FDG代謝異常增高，右側咽扁桃體及雙側頸深部多發小淋巴結FDG代謝輕度增高，考慮：淋巴瘤Ⅱ期。(2)左側扁桃體術后改變。(3)雙側腋下及腹股溝區多發小淋巴結FDG輕度增高。(4)胸腺區FDG代謝輕度增高。(5)脾臟增大。(6)雙側上頜竇炎。(7)胃竇稍厚，FDG代謝未見異常增高，考慮炎癥改變。(8)橫結腸、降結腸及直腸條形FDG代謝異常增高。骨髓形態結果提示三系增生骨髓象。結合各項檢查化驗結果，患者明確診斷為：灰區淋巴瘤Ⅱ期A。該病病因目前尚不明確，發病率極低，臨床治療效果不如單純霍奇金淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤類型，需按照高級別B細胞淋巴瘤治療。對分期Ⅲ、Ⅳ期的年輕患者采用聯合化療、放療及自體外周血干細胞移植綜合治療可延緩復發，增加緩解率，延長生存。向患者及家屬溝通患者病情后，建議患者考慮美羅華靶向聯合治療，其表示理解并同意，遂于2019年2月18日開始R-CHOP方案聯合化療(具體用藥為：美羅華600mg d0，CTX 1.2g d1；吡柔比星 30mg d1～3；長春瑞賓 40mg d1；強的松60mg d1～5)。患者化療過程順利，一般情況尚可，于2月23日結束第1次化療，24日復查血常規三系均正常后順利出院，患者于2019年3月13日在我院行第2次聯合化療，化療過程順利，結束后出院，期間行腰穿+鞘內注射預防中樞浸潤，查腦脊液正常，血常規及生化正常，頸部淋巴結較前明顯縮小。目前患者一般情況較可，仍在隨訪中。

2 討論

BCLu-DLBCL/CHL患者臨床較為罕見，此種疾病在歐洲國家報道較多，好發于20～40歲，臨床上常以前縱隔較大腫物起病，可累及鎖骨上淋巴結和胸腺[2]。病變單純累犯外周淋巴結的概率很小。BCLu-DLBCL/CHL侵襲性強，可直接侵犯肺，并播散至肝、脾、骨髓等部位,與CHL 和原發縱隔B細胞淋巴瘤(Primarymediastinal b-cell lymphoma，PMbL)相比，其臨床過程更具有侵襲性，預后較差，常可致死[3]。有關學者提出，臨床上，部分患者常以不明原因的發熱為首發癥狀[4]，往往是在尋找發熱原因的過程中，查到縱隔或頸部腫塊或腫大淋巴結，本例患者屬于少見例型，患者以反復咽部異物感為首發癥狀。除此之外，在Eberle 等[5]報道的27 例GZL中9 例沒有出現縱隔腫塊，其中4 例為頸部腫塊。本例屬少見病例，病灶位于頸部淋巴結，縱隔未見占位；同時，患者骨髓形態結果提示三系增生，脾臟增大，腋下、腹股溝、胸腺等多處部位FDG代謝增高，均提示該患者的臨床經過比CHL或DLBCL更具有侵襲性，這與國外研究也相符合[6]。

2.1 診斷方面 目前為止CHL和DLBCL的定義相對比較成熟，并且都有嚴格的診斷標準，但是BCLu-DLBCL/CHL目前無明確的診斷標準，臨床上診斷須結合病理形態與免疫組織化學結果，目前常見的表現形式有兩種：(1)形態學和PMBL相似但強表達CD15，無CD20表達。(2)腫瘤細胞和CHL形似，但富含大的腫瘤細胞，以及彌漫性強表達CD20和(或)其他B細胞表面標記。病例中均有部分組織學和免疫組織化學特征符合CHL和PMBCL，各部分特征所占比例不固定[7]。在臨床中，形態學類似CHL的病例,CD20及其他B細胞標記物呈一致強陽性, 而CD15 陰性, 則傾向于診斷GZL。在類似于PMBL的病例, 可見HRS樣細胞, CD20+/-、CD15+、CD30 +、EBV+也傾向于診斷GZL。本例患者屬于第2種表現形式。

2.2 治療方面 與CHL和DLBCL相比，GZL的臨床過程常常更具侵襲性，預后較差。目前尚沒有統一的治療方案，但有些研究表明應用于侵襲性DLBCL的治療方案對GZL有效, 還可以應用R-CHOP方案或輔以放療, MACOP-B、DICE或ABVD方案，因此，目前絕大多數學者傾向選擇DLBCL的高強度化療方案[8]。本例患者確診后，采用R-CHOP方案化療2次，期間行腰穿+鞘內注射預防中樞浸潤，查腦脊液正常，血常規及生化正常，頸部淋巴結較前明顯縮小，目前患者一般情況良好，仍在隨訪中。