替諾福韋與恩替卡韋治療HBeAg陽性初治慢性乙型肝炎患者的臨床療效

林厚雄

(福建醫科大學附屬寧德市醫院，福建寧德352100)

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替諾福韋與恩替卡韋治療HBeAg陽性初治慢性乙型肝炎患者的臨床療效

林厚雄

(福建醫科大學附屬寧德市醫院，福建寧德352100)

目的探討替諾福韋(TDF)與恩替卡韋(ETV)單用治療HBeAg陽性初治慢性乙型肝炎(CHB)的臨床療效及安全性。方法 選擇111例HBeAg陽性初治CHB患者，隨機分為TDF組45例、ETV組66例；TDF組采用TDF口服300 mg/次、1次 / d，ETV組采用ETV口服0.5 mg/次、1次/ d，療程均為2年，比較兩組治療前及治療后4、12、24、36、48 、72、96周的血清HBV DNA 水平、HBV DNA 陰性率、ALT 復常率、HBeAg 血清學應答及藥物不良反應情況。結果 隨著治療時間延長兩組均出現HBV DNA進行性下降，兩組HBeAg消失率和轉換率逐漸升高，與入院時基線水平比較差異均有統計學意義 (P均<0.05)。治療4周時TDF組血清HBV DNA水平低于ETV組[(4.56±1.23) lgIU/mL vs (3.09±1.11)lgIU/mL,P<0.05]；48、72、96周時TDF組HBV DNA陰性率高于ETV組(P均<0.05)。治療過程中，兩組未出現嚴重不良反應。結論 對HBeAg陽性初治CHB患者TDF、ETV均有較好的臨床療效及安全性，但TDF抑制病毒效果優于ETV。

乙型肝炎，慢性；替諾福韋酯；恩替卡韋

我國屬于慢性乙型肝炎(CHB)高流行區域，數據顯示2016年約有9 300萬慢性乙肝病毒(HBV)HBV感染者，其中CHB患者2 000萬[1]，嚴重危害人類健康。由于HBV持續感染并復制，導致CHB進一步進展惡化為肝硬化、肝衰竭和肝癌。研究證實抗病毒治療能有效抑制HBV DNA復制、降低病毒水平，有效延緩疾病進展和惡化。目前抗病毒藥物中，替諾福韋 (TDF) 和恩替卡韋 (ETV) 均具有強效的病毒抑制能力且耐藥率很低[2]，因此被美國肝病年會 (AASLD) 和歐洲肝病年會 (EASL) 推薦為一線強效抗病毒藥物。本文對HBeAg陽性初治CHB患者長期服用TDF及ETV的臨床療效及安全性進行探討。

1　資料與方法

1.1 臨床資料 2013年2月～2015年5月本院收治CHB患者111例，均符合我國《2010年慢性乙型肝炎防治指南》[3]CHB的診斷標準，為核苷或核苷酸類似物初治患者，HBeAg陽性，HBV DNA ≥2×104IU/mL , ALT ≥2倍ULN(正常值上限)。同時排除以下患者：HBeAg 陰性，合并感染HCV和HIV，自身免疫性肝病，酒精性肝病，妊娠和哺乳期婦女。111例患者隨機分為兩組。TDF組45例，男29例、女16例，年齡(32.4±7.8)歲；入院時ALT(165.9±124.5)U/L，HBV DNA(7.50±0.90)lg IU/mL；采用TDF口服300 mg/次，1次 / d，療程2年。ETV組66例，男39例、女27例，年齡(33.6±10.3)歲；入院時ALT(176.6±132.9)U/L，HBV DNA(6.70±1.40)lgIU/mL；采用ETV口服0.5 mg/次，1次/ d，療程2年。兩組以資料比較差異均無統計學意義(P均>0．05)。

1.2 檢測方法取空腹靜脈血5 mL.采用羅氏P800全自動生化分析儀檢測肝腎功能，ALT正常范圍0～40 U/L。HBV血清標志物檢測采用北京科美CHEMCLIN1500 化學發光分析儀，試劑購自北京科美生物技術公司。血清HBV DNA定量檢測采用CFX Connect實時熒光定量PCR分析儀 (美國伯樂) ，試劑購于湖南圣湘生物技術公司。檢測兩組治療后4、12、24、36、48 、72、96周的HBV DNA 水平(以lgIU/mL表示)、HBV DNA陰性率、血清ALT 復常率，觀察兩組不良反應發生情況。

2　結果

2.1兩組治療期間血清HBV DNA水平及HBV DNA陰性率 隨著治療時間延長兩組均出現HBV DNA水平進行性下降趨勢，與入院時基線水平比較差異均有統計學意義 (P均<0.05)。第4周時TDF組血清HBV DNA低于ETV組(P<0.05) 。見表1。治療后4、12、24、36、48、72、96周，TDF組血清HBV DNA 陰性率分別為8.9% (4/45)、37.8% (17/45)、64.4% (29/45)、73.3% (33/45)、84.4% (35/45)、 91.1% (41/45) 、97.8% (44/45)，ETV組分別為9.0% (6/66)、31.8% (21/66)、63.7% (42/66)、69.7% (46/66)、69.7% (46/66)、83.3% (55/66)、90.9% (60/66)。隨著治療時間延長，兩組HBV DNA陰性率逐漸升高。第48、72、96周，TDF組 HBV DNA陰性率高于ETV組，差異有統計學意義(P均<0．05)。

表1　兩組各治療時間點血清HBV DNA水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與ETV組同時間比較，△P<0.05。

2.2兩組治療期間血清ALT水平 隨著治療時間延長，兩組ALT水平逐漸下降，24周大部分患者ALT水平恢復至正常范圍內。見表2。

2.3兩組治療期間HBeAg血清學消失率和轉換率

表2　 兩組各治療時間點血清ALT水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05。

治療后4、12、24、36、48、72、96周，TDF組HBeAg消失率分別為0、6.7% (3/45) 、11.1% (5/45) 、13.3% (6/45)、 20% (9/45) 、26.7% (12/45)、 33.3% (15/45)，HBeAg轉換率分別為0、0、2.2% (1/45)、6.7% (3/45)、17.8% (8/45)、20% (9/45)、24.4% (11/45)；ETV組HBeAg消失率分別為0、4.5% (3/66)、6.0% (4/66)、9.0% (6/66)、15.1%(10/66)、24.2% (16/66)、31.8% (21/66)，HBeAg轉換率分別為0、0、1.5% (1/66)、3.0% (2/66)、12.1% (8/66)、18.1% (12/66)、22.7% (15/66)。 兩組各治療時間點HBeAg血清學消失率和轉換率比較差異無統計學意義(P均>0．05)。

2.4 兩組藥物不良反應發生情況 兩組在抗病毒治療過程中，TDF組2例、ETV組5例出現肌酸激酶(CK)升高，均為一過性，升高程度1～2級，在未改變治療方案的情況下，逐漸恢復正常。兩組治療過程中均未出現橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重不良反應事件

3　討論

乙型肝炎是一種發病率高、傳染性強、嚴重危害人類健康的流行傳染病[4～7]。HBV的持續復制導致肝臟炎癥的持續發展，使肝臟不斷地被破壞和重建[8],CHB進展惡化為肝硬化和肝癌[9～11],故每年我國有30萬多人死于CHB相關性疾病。

研究證實，抗病毒治療能持續抑制HBV DNA復制，有效阻斷疾病進展、控制傳染性，是提高患者生活質量的重要手段。AASLD和EASL推薦TDF與ETV為并列一線抗乙肝病毒的核苷類似物。國外研究顯示，對歐美核苷類似物經治CHB患者，TDF有強效的抑制HBV復制作用及改善肝纖維化或肝硬化的能力。2014年TDF才開始在中國上市，因而我國有關TDF的臨床治療相關報道較少且主要集中在核苷類似物經治CHB患者。對于HBeAg陽性初治的CHB，TDF與ETV直接比較的臨床研究在國內外均少見。本研究比較我國111例HBeAg陽性初始治療CHB患者服用TDF、ETV兩種藥物治療2年的臨床治療情況，顯示兩種方案均能強效快速抑制HBV DNA復制，患者可獲得較高的ALT復常率，藥物耐受性和腎臟安全性良好。本研究顯示，對于 HBeAg陽性初治CHB患者，在抗病毒早期(治療4周時)TDF組HBV DNA下降幅度明顯大于ETV組，治療48、72、96周時血清HBV DNA陰性率TDF組高于ETV組，表明TDF持久抑制病毒能力強于ETV。

ALT水平反應了機體對病毒的免疫狀態，ALT復常預示著肝臟損傷減弱。本研究顯示，TDF和ETV治療后患者ALT水平進行性下降，治療 24～36周ALT水平降至正常，均能實現快速高效的生物化學應答。此與Lampertico等研究結果相似。HBeAg消失和轉換是另外一個評價CHB患者臨床療效的指標，該指標與患者病毒載量低及持續病毒水平下降相關。隨治療時間的增加，兩組HBeAg消失率和轉換率逐漸升高，但兩組各治療時間點HBeAg血清學消失率和轉換率比較差異無統計學意義。此與Ke等[12，13]研究結果相似。TDF、 ETV均有良好的耐受性和腎臟安全性。兩組患者在抗病毒治療過程中，僅少數病例出現CK升高，均為一過性，未影響治療。治療過程中均未出現橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等嚴重不良反應事件。

綜上所述， TDF、ETV對HBeAg陽性初治CHB患者均有較好的臨床療效，且耐受性和腎臟的安全性良好，但TDF在病毒抑制方面優于ETV。因此，對HBeAg陽性初治CHB患者應首選TDF治療。

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