干擾素-α聯合化療治療惡性黑色素瘤臨床療效觀察

王丹平　范愛月　馮凌嬌　林　忠▲

1.浙江省臺州醫院藥劑科，浙江臨海317000；2.浙江省臨海市第一人民醫院神經內科，浙江臨海317000

干擾素-α聯合化療治療惡性黑色素瘤臨床療效觀察

王丹平1范愛月2馮凌嬌1林忠1▲

1.浙江省臺州醫院藥劑科，浙江臨海317000；2.浙江省臨海市第一人民醫院神經內科，浙江臨海317000

目的觀察干擾素-α（INF-α）聯合化療治療惡性黑色素瘤臨床效果。方法選取2014年9月～2015年11月間于我院住院治療的晚期惡性黑色素瘤患者共84例，以隨機數字表法均分為對照組及觀察組，每組42例。對照組給予常規DDAVC化療方案治療，觀察組加用干擾素聯合注射用達卡巴嗪（DTIC），觀察兩組血清免疫指標、臨床療效及不良反應。結果觀察組化療前后T淋巴細胞亞群活性比較差異無統計學意義（t=1.793、2.081、0.642、2.229，P＞0.05）；對照組化療前后T淋巴細胞亞群活性水平比較差異具有統計學意義（t=9.264、7.839、5.633、8.129，P＜0.05）；兩組治療總有效率比較差異有統計學意義（χ2=13.574，P＜0.05）；治療后兩組患者均有不同程度的不良反應，觀察組在惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白減少、肝功能及腎功能損傷發生率方面與對照組比較差異有統計學意義（χ2=12.69、17.68、19.04、23.78、16.54，P＜0.05）。結論干擾素-α聯合化療治療惡性黑色素瘤具有明顯療效，可以在臨床中推廣使用。

干擾素；惡性黑色素瘤；化療；達卡巴嗪；T淋巴細胞亞群

［Abstract］Objective To observe the clinical effects of interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma.Methods A total of 84 patients with advanced malignant melanoma who were hospitalized in our hospital from September 2014 to November 2015 were selected.They were assigned to the control group and the observation group via the random number table，with 42 patients in each group.The control group was given regular DDAVC chemotherapy，and the observation group was further given interferon combined with DTIC for injection.Serum immunological indicators，clinical curative effects，adverse reactions were observed between two groups.Results The activities of T lymphocyte subgroup before and after the chemotherapy in the observation group were not statistically significant（t=1.793，2.081，0.642，2.229，P＞0.05）；the activities of T lymphocyte subgroup before and after the chemotherapy in the control group were statistically significant（t=9.264，7.839，5.633，8.129，P＜0.05）；the treatment effective rates compared between the two groups were statistically significant（χ2=13.574，P＜0.05）；different degrees of adverse reactions were observed in both groups of patients after the treatment，and the incidence rates of nausea and vomit，leukopenia，decrease in hemoglobin，and damages of liver function and renal function compared with those in the control group were statistically significant（χ2=12.69，17.68，19.04，23.78，16.54，P＜0.05）.Conclusion Interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma has significant curative effects，which can be promoted in clinical application.

［Key words］Interferon；Malignant melanoma；Chemotherapy；Dacarbazine；T lymphocyte subgroup

惡性黑色素瘤是由皮膚與其他臟器的黑色素細胞改變產生的一種惡性腫瘤［1］。皮膚黑色素瘤表現為色素性皮損在數月或數年中發生明顯改變。雖其發病率低，但其惡性度高，轉移發生早，死亡率高，因此早期診斷、早期治療很重要。惡性黑色素瘤大多發生于成人，巨大性先天性色素痣繼發癌變的病例多見于兒童［2］。惡性黑色素瘤的臨床癥狀，包括出血、瘙癢、壓痛、潰瘍等，一般來講，黑色素瘤的癥狀與發病年齡相關，年輕患者一般表現為瘙癢、皮損的顏色變化和界限擴大，老年患者一般表現為皮損出現潰瘍，通常提示預后不良。對早期未轉移的損害應及早手術切除，應根據Breslow深度［3］確定切除皮損周邊正常皮膚的范圍，對于發生廣泛轉移者可采用聯合化療和放射治療，生物化學治療和分子靶向治療具有很大的前景。本文應用干擾素-α聯合化療治療黑色素瘤取得了較好的療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年9月～2015年11月間于我院住院治療的晚期惡性黑色素瘤患者共84例。其中男46例，女38例，年齡25～69歲，平均（48.28±16.27）歲。將入組患者隨機分為觀察組和對照組，每組42例。其中觀察組男24例，女18例，平均年齡（49.03±15.68）歲，病程3～19個月；對照組男22例，女20例，平均年齡（46.58±17.02）歲，病程4～21個月。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究得到我院醫學倫理委員會討論表決后批準，同意進行本次研究。

1.2入組及排除標準

入組標準：無其他心、肝、腎等重要臟器病變者；無精神疾病伴發，依從性良好者。患者本人及家屬知情且同意入組觀察者。排除標準：伴其他心、肝、腎等重要臟器病變者；伴發精神疾病，依從性較差者；患者本人或家屬不知情或知情后反對入組觀察者。

1.3方法

對照組患者運用常規DDAVC化療方案［4］，具體操作步驟如下：靜注注射用達卡巴嗪（DTIC）100 mg/m2，d1～5/3w；靜注順鉑（DDP）20 mg/m2，d1，8/3w，靜注長春新堿（VCR）2 mg，d1，8/3w；靜注阿霉素（ADM）50 mg，d1，8/3w；囑患者口服環己亞硝脲（CCNU）80 mg/m2，d1/6w。3次化療，15 d為1個療程。觀察組于對照組DDAVC基礎化療的背景下，同時結合使用大劑量IFN-α，具體操作步驟如下：于化療第3日皮下注射IFN-α 300萬U+注射液2 mL；化療第6日皮下注射IFN-α 600萬U+注射液2 mL；化療第9日皮下注射IFN-α 900萬U+注射液2 mL，于15 d化療結束后重復上述操作。

1.4評價指標

依據1997年世界衛生組織（WHO）制定的治療效果評價標準［5］：將患者的療效分為痊愈（CR）、顯效（PR）、無效（NC）、惡化（PD），痊愈（CR）：所有可見病變完全消失并至少維持4周以上；顯效（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上；無效（NC）：病灶無改變，無新病灶出現，維持4周以上；惡化（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%，或出現新病灶。總有效率計算公式：總有效率=（CR+PR）/（CR+PR+NC+PD）×100%。于患者化療結束后5 d進行患者血清學檢查、肝功能及腎功能測定及淋巴細胞檢測。依據1997年世界衛生組織（WHO）制定的抗癌藥物的急性與亞急性毒性標準分級如下：0度：無毒性；Ⅰ度：輕度毒性；Ⅱ度：中度毒性；Ⅲ度：高度毒性；Ⅳ度：對患者生命構成威脅［5］。

1.5統計學方法

本研究所有數據均經SPSS16.0統計學軟件進行分析，等級資料采用非參數檢驗，采用兩個獨立樣本的Wlicoxon秩和檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，正態分布比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者免疫細胞水平比較

觀察組患者化療結束5 d后，血清學檢測結果顯示，T淋巴細胞亞群活性水平較化療前有小幅度增強，但差異無統計學意義（t=1.793、2.081、0.642、2.229，P＞0.05）；而對照組患者化療結束5 d后，T淋巴細胞亞群活性水平較化療前明顯減弱（t=9.264、7.839、5.633、8.129，P＜0.05），檢測結果提示干擾素-α聯合化療在T細胞活性的控制中可以起到較為積極的作用，對機體免疫功能起到保護作用。見表1。

表1　兩組患者免疫細胞水平比較（±s）

表1　兩組患者免疫細胞水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＞0.05（t=1.793、2.081、0.642、2.229）；△P＜0.05（t=9.264、7.839、5.633、8.129）

組別n時間CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+觀察組42對照組42治療前治療后治療前治療后59.78±6.34 61.07±5.89*60.02±6.33 43.36±4.98△44.97±6.02 45.02±6.13*45.01±5.82 30.93±3.74△32.38±6.58 34.79±4.96*33.64±6.17 25.78±3.10△1.39±0.27 1.31±0.23*1.34±0.20 1.20±0.17△

2.2兩組患者治療總有效率比較

化療結束后5 d評價患者治療有效率情況如下：觀察組患者中痊愈7例，顯效19例，有效率為61.9%；對照組患者中痊愈2例，顯效11例，有效率為31.0%，兩組患者總有效率比較差異具有統計學意義（χ2=13.574，P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者治療總有效率比較

2.3兩組患者不良反應比較

治療后兩組患者均出現了不同程度的不良反應，觀察組患者的惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白減少、肝功能（觀察組：Ⅰ度1例、Ⅱ度1例、Ⅲ度2例；對照組：Ⅰ度2例、Ⅱ度2例、Ⅲ度4例）及腎功能損傷（觀察組：Ⅰ度3例、Ⅱ度3例、Ⅲ度1例；對照組：Ⅰ度6例；Ⅱ度6例；Ⅲ度5例）的發生率均明顯低于對照組患者（χ2=12.69、17.68、19.04、23.78、16.54，P＜0.05）；觀察組患者的血小板減少情況與對照組比較差異無統計學意義（χ2=1.27，P＞0.05），見表3。

表3　兩組患者不良反應比較［n（%）］

3　討論

黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是來源于黑色素細胞的一類惡性腫瘤，常見于皮膚，亦見于黏膜、眼脈絡膜等部位［6］。黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現遠處轉移［7］。早期診斷和治療因而顯得尤為重要［8］。以往臨床中對于該疾病主要采取放療、化療及手術治療等手段［9］。其中，手術切除是治療惡性黑色素瘤的主要手段，但行此方式治療的患者多會出現轉移或復發，患者常預后不良［10］。放射治療僅對某些早期的雀斑型有效，但對其他類型效果不佳，而化療（以氮烯咪胺為主）方式雖存在一定效果，但是該疾病對其敏感度較低，無法滿足臨床所需［11］。

近年來，隨著醫療技術的不斷發展，干擾素的種類也在不斷創新，其大量生產并于臨床中廣泛應用，依據其來源、抗原特性及生化特性將其分為α、β、γ三種類別，其中α干擾素應用最為廣泛［12］。因傳統治療手段對黑色素瘤患者效果不佳，故以干擾素作為潛在應用價值輔助治療在黑色素瘤患者臨床治療中已被廣泛應用，并取得不菲成績［13］。迄今為止，國內外大量學者對此方面進行研究［14］，分別采用高、中、低不同劑量的干擾素進行實驗，結果發現，僅有高劑量干擾素效果最佳，其余劑量均療效不佳。本次研究中，觀察組患者干擾素使用劑量歸屬高劑量范疇之內，其總有效率（61.9%）明顯高于對照組患者（31.0%），表明高劑量干擾對黑色素瘤患者治療效果較好，與以往文獻報道基本一致［15］。除卻與氮烯咪胺為主的藥物搭配較為合理外，干擾素-α免疫治療也對腫瘤細胞的生長、繁殖等起到抑制作用。本次研究表明，惡性黑色素瘤可在免疫治療下自行消退，提示機體免疫功能的好壞與腫瘤的發展關系密切。干擾素-α可使患者體內腫瘤結節內大量聚集淋巴細胞，增強樹突狀細胞呈遞抗原的作用［16］，從而改善患者免疫反應，激活LAK及NK細胞，直接對腫瘤細胞進行溶解。目前，檢測T淋巴細胞亞群是觀察機體細胞免疫水平的主要手段［17］。本次研究中，化療結束5 d后，血清學檢測結果顯示，T淋巴細胞亞群活性水平較化療前有小幅度增強，但差異無統計學意義，而對照組患者化療結束5 d后，T淋巴細胞亞群活性水平較化療前明顯減弱。本次研究中，兩組患者均出現了不同程度的不良反應，觀察組患者的惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白減少、肝功能及腎功能受損的發生率均明顯低于對照組患者；觀察組患者的血小板減少情況與對照組比較無明顯統計學差異。由此可見，使用大劑量干擾素對患者進行治療副作用較大，多表現為慢性疲勞、惡心、頭痛等癥狀［18］。以往有學者研究發現［19］，對存在高危復發因素的患者使用大劑量干擾素進行治療后，其所帶來的毒副作用可明顯增加疾病復發的幾率。同時，有文獻報道稱，聯合白介素-2、組胺及干擾素對患者進行治療可減少干擾素使用劑量，從而減少毒副作用產生，其安全性、耐受性及治療效果方面均有一定提升［20］。本次研究主要問題在于樣本數量較少，因此干擾素聯合化療是否為惡性黑色素瘤患者獨立預后因素還有待進一步研究。

綜上所述，應用干擾素-α聯合化療治療黑色素瘤取得較好療效，值得臨床推敲后廣泛應用。

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Observation of clinical curative effects of interferon-combined with chemotherapy in the treatment of malignant melanoma

WANG Danping1FAN Aiyue2FENG Lingjiao1LIN Zhong1
1.Pharmacy Department，Zhejiang Taizhou Hospital，Linhai 317000，China；2.Department of Neurology，Linhai First People's Hospital in Zhejiang Province，Linhai 317000，China

R739.5

B

1673-9701（2016）24-0100-04

2016-06-05）

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2015KYB436）▲