滋腎涼血調(diào)周法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者血清及內(nèi)膜VEGF表達(dá)的影響

林　晶　趙珊瓊

寧波市中醫(yī)院婦科，浙江寧波315010

滋腎涼血調(diào)周法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者血清及內(nèi)膜VEGF表達(dá)的影響

林晶趙珊瓊▲

寧波市中醫(yī)院婦科，浙江寧波315010

目的通過(guò)觀察中藥滋腎涼血調(diào)周法對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的血清及在位內(nèi)膜VEGF水平的影響，探討中藥滋腎涼血調(diào)周法提高子宮內(nèi)膜容受性的作用機(jī)制。方法選取120例內(nèi)異癥合并不孕患者，隨機(jī)單盲分為中藥組60例和西藥組60例。中藥組：輕度患者術(shù)后第一次月經(jīng)來(lái)潮開(kāi)始中藥口服；中重度患者術(shù)后月經(jīng)第一天皮下注射GnRH-a，隔28 d一次，共三針，第三針后30 d開(kāi)始服用中藥。西藥組：輕度患者術(shù)后觀察6個(gè)月經(jīng)周期；中重度患者術(shù)后月經(jīng)第一天皮下注射GnRH-a，隔28 d一次，共三針。采用ELISA方法檢測(cè)中藥滋腎涼血調(diào)周法治療60例內(nèi)異癥合并不孕患者的前后血清VEGF水平及在位內(nèi)膜VEGF陽(yáng)性表達(dá)。結(jié)果治療后中藥組的血清VEGF水平及在位內(nèi)膜VEGF陽(yáng)性表達(dá)低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論中藥滋腎涼血調(diào)周法可以明顯降低EMT患者的血清VEGF水平及在位內(nèi)膜VEGF陽(yáng)性表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性。

滋腎涼血；子宮內(nèi)膜異位癥；不孕；VEGF

［Abstract］Objective To discuss the mechanism of TCM nourishing kidney cooling blood and regulating menstrual cycle method in improvement of endometrial receptivity by observing the influence of nourishing kidney cooling blood and regulating menstrual cycle method on serum and endometrial VEGF expression in patients with endometriosis combined with infertility.Methods 120 patients with endometriosis combined with infertility were selected and randomly and single-blindly divided into the TCM group and the western medicine group，each with 60 cases.Patients with mild symptoms in the TCM group were orally given TCM since first menstruation after operation，and those with middle to severe symptoms were subcutaneously injected with GnRH-a at the first day of menstruation，once for 28 days，three times in total，and were orally given TMC at 30 days after the third injection.Patients with mild symptoms in the western medicine group were observed for 6 cycles of menstruation，and those with middle to severe symptoms were subcutaneously injected with GnRH-a at the first day of menstruation，once for 28 days，three times in total.The serum VEGF level and positive expression of VEGF in ednometrium before and after treatment were detected by EISIA.Results The serum VEGF level and positive expression of VEGF in ednometrium after treatment were significantly lower in the TCM group than that in the western medicine group（P＜0.05）.Conclusion The TCM nourishing kidney cooling blood and regulating menstrual cycle method can significantly lower the serum VEGF level and positive expression of VEGF in ednometrium in EMT patients and improve the endometrial receptivity.

［Key words］Nourishing kidney and cooling blood；Endometriosis；Infertility；VEGF子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是一種與不孕密切相關(guān)的婦科疑難病。發(fā)病率在一般人群中約為1%～10%，在不孕婦女中高達(dá)30%～40%，而子宮內(nèi)膜異位癥患者中不孕的發(fā)病率為30%～50%［1］。生育期EMS雖為良性病變，但與惡性疾病有相似的特征，其最明顯的特征是具有組織侵襲和血管生成能力［2］，引起體內(nèi)免疫機(jī)制的改變，從而改變子宮內(nèi)膜環(huán)境，不利于妊娠［3］。近年來(lái)，中醫(yī)藥在EMS合并不孕的患者取得了良好的療效［4，5］。中醫(yī)認(rèn)為，本病的發(fā)生以腎陰虛為主，血熱夾瘀為輔，故治療上宜滋腎涼血、活血調(diào)周。本研究通過(guò)測(cè)定滋腎涼血調(diào)周法治療前后患者血清及在位內(nèi)膜的VEGF陽(yáng)性變化，探討滋腎涼血調(diào)周法提高內(nèi)異癥合并不孕患者妊娠率的作用機(jī)制。現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年12月～2015年12月在我院住院并治療的經(jīng)腹腔鏡確診［6］的EMS合并不孕的、中醫(yī)辨證腎陰虛血熱夾瘀的患者120例，符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的，按就診順序隨機(jī)單盲分為中藥組60例和西藥組60例。中藥組的平均年齡（30.39±6.57）歲，其中輕度（內(nèi)異評(píng)分Ⅰ～Ⅱ期）內(nèi)異癥患者27例，中重度（內(nèi)異評(píng)分Ⅲ～Ⅳ期）33例；西藥組的平均年齡（29.41±7.25）歲，輕度內(nèi)異癥患者26例，中重度34例。兩組患者內(nèi)生育指數(shù)、分期、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。具有可比性。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①生殖系統(tǒng)先天性畸形或結(jié)核；②為下丘腦-垂體-卵巢軸異常所致的月經(jīng)失調(diào)；③合并有重大內(nèi)科疾病，如心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病者；④合并有腫瘤和糖尿病、甲狀腺疾病、庫(kù)欣綜合征等；⑤合并有其他內(nèi)分泌相關(guān)疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的疾病者；⑥依從性差，未能按時(shí)就診者；⑦不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，或未按時(shí)用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效及安全性判斷者。凡符合上述一項(xiàng)者即排除。

1.3診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

參照《婦科內(nèi)鏡學(xué)》、《婦產(chǎn)科學(xué)》、《不孕與不育》、《中醫(yī)醫(yī)婦科學(xué)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，擬：①腹腔鏡下明確診斷為內(nèi)異癥；②符合不孕癥診斷；③符合中醫(yī)腎陰虛血熱夾瘀血辨證標(biāo)準(zhǔn)；④年齡22～40歲；⑤簽署知情同意書(shū)；⑥入本研究前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行同類(lèi)中藥或其他藥物治療。術(shù)后均按美國(guó)生育協(xié)會(huì)內(nèi)異癥R-APS分類(lèi)法，診斷為Ⅰ～Ⅳ期內(nèi)膜異位癥，并按子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)進(jìn)行評(píng)分［7］。

1.4方法

中藥組中的輕度患者：術(shù)后第一次月經(jīng)來(lái)潮開(kāi)始服用中藥，按滋腎涼血調(diào)周法治療。方藥組成：經(jīng)后期：熟地12 g、山茱萸10 g、枸杞10 g、紫草15 g、生蒲黃10 g、丹皮10 g、丹參30 g，同時(shí)隨癥加減；經(jīng)前期：熟地12 g、川斷10 g、公丁香10 g、紫草15 g、生蒲黃10 g、丹皮10 g、丹參30 g；經(jīng)期：生蒲黃10 g、丹皮10 g、丹參30 g、桂枝5 g、桃仁10 g、乳香5 g、沒(méi)藥5 g，同時(shí)隨癥加減。連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期，后再觀察3個(gè)月經(jīng)周期。中藥組中的中重度患者：術(shù)后月經(jīng)第一天皮下注射GnRH-a（諾雷得：3.6 mg/支，Astra Zeneca UK Limited生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100126），隔28 d一次，共三針。第三針后30 d開(kāi)始服用中藥。月經(jīng)來(lái)潮前服用滋腎涼血基本方：熟地12 g、丹皮10 g、丹參30 g、生蒲黃10 g、鱉甲10 g，隨癥加減。來(lái)潮后服用上述（滋腎涼血調(diào)周法）中藥3個(gè)月經(jīng)周期，后再觀察3個(gè)月經(jīng)周期。

西藥組中的輕度患者：術(shù)后觀察6個(gè)月經(jīng)周期。西藥組中的中重度患者：術(shù)后月經(jīng)第一天皮下注射GnRH-a，隔28 d一次，共三針。月經(jīng)來(lái)潮后觀察6個(gè)月經(jīng)周期。

1.5評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1在位子宮內(nèi)膜中VEGF陽(yáng)性率所有研究對(duì)象術(shù)后當(dāng)個(gè)月經(jīng)周期排卵后第7天取子宮內(nèi)膜組織（在位內(nèi)膜），并在術(shù)后第6個(gè)月經(jīng)周期排卵后第7天再次取子宮內(nèi)膜組織，常規(guī)用10%的甲醛溶液固定，立即送至病理中心專(zhuān)人檢測(cè)。VEGF主要在毛細(xì)血管中的內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞的胞漿中，以細(xì)胞漿的著色程度［8］（淺、中、深）及統(tǒng)計(jì)100個(gè)細(xì)胞中陽(yáng)性的細(xì)胞個(gè)數(shù)來(lái)判定。組織學(xué)評(píng)分確定：陰性：細(xì)胞不著色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＜10%；弱陽(yáng)性：細(xì)胞輕度著色染成淡黃色，陽(yáng)性細(xì)胞25%～50%；陽(yáng)性：細(xì)胞著色成黃色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)50%～75%；強(qiáng)陽(yáng)性：細(xì)胞明顯著色，呈棕黃色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞75%。

1.5.2血清VEGF水平所有研究對(duì)象經(jīng)腹腔鏡確診后術(shù)后第2天及第2次取子宮內(nèi)膜當(dāng)天空腹抽取靜脈血5 mL，以3000 r/min離心，取上清液-2°C保存待測(cè)，采用ELISA檢測(cè)，由化驗(yàn)室指定人員按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行嚴(yán)格操作。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后血清VEGF水平比較

治療前，中藥組和西藥組的血清VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組血清VEGF水平較治療前均有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，中藥組血清VEGF水平明顯低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示中藥組降低血清VEGF水平優(yōu)于西藥組。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后血清VEGF水平比較（±s，ng/mL）

表1　兩組治療前后血清VEGF水平比較（±s，ng/mL）

組別n治療前治療后t值P值中藥組西藥組t值P值60 60 296.3±51.2 284.1±47.5 0.605 0.554 116.4±30.3 146.4±27.1 -2.556 0.021 10.475 8.723 0.000 0.000

2.2兩組治療前后在位子宮內(nèi)膜中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率比較

治療前中藥組和西藥組在位子宮內(nèi)膜中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組的在位子宮內(nèi)膜中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率較治療前同組對(duì)比，均有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）；治療后，中藥組的在位子宮內(nèi)膜中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示中藥組在降低在位子宮內(nèi)膜中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率方面明顯優(yōu)于西藥組。見(jiàn)表2。

表2　兩組治療前后在位子宮內(nèi)膜中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率比較

3　討論

內(nèi)異癥是婦科臨床常見(jiàn)病，也是疑難病。育齡期是內(nèi)異癥的高發(fā)年齡，與其是激素依賴(lài)性疾病特點(diǎn)有關(guān)。不孕患者中35%與內(nèi)異癥有關(guān)，近年來(lái)內(nèi)異癥導(dǎo)致不孕的發(fā)病率日趨增多［9，10］。正常女性每月受孕率為15%～25%，而EMS患者的每月受孕率僅為2%～10%。盡管手術(shù)可抑制或去除EMS病灶，改善生育能力［11］，但術(shù)后妊娠率低仍是一大難題，且隨著術(shù)后時(shí)間的推移妊娠率降低［12］。有一部分患者需借助IVF-ET（輔助生育技術(shù)）達(dá)到妊娠的目的，然而其妊娠率僅為輸卵管因素患者的一半。

VEGF是一種肝素結(jié)合性同源二聚體糖蛋白，為功能性細(xì)胞因子，主要由在位子宮內(nèi)膜、異位子宮內(nèi)膜及部分激活的巨噬細(xì)胞所分泌，可特異性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂，增加微小血管通透性［13，14］和血漿蛋白外滲，為血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，有利于新生血管的形成。其在正常人的很多組織中均有表達(dá)，但一般水平較低，但在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，VEGF過(guò)度表達(dá)，增加血管通透性的同時(shí)，誘導(dǎo)了內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及炎性因子的增生，各種因素綜合利用，最終形成高度血管化的間質(zhì)。豐富的血液循環(huán)為異位的腺上皮細(xì)胞提供了營(yíng)養(yǎng)支持，促進(jìn)異位內(nèi)膜的種植與生長(zhǎng)［15，16］。炎性因子的增加，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜炎性狀態(tài)，直接影響子宮內(nèi)膜容受性，不利于胚胎種植。因此，子宮內(nèi)膜容受性下降是內(nèi)異癥患者不孕的重要原因之一。

中醫(yī)認(rèn)為，內(nèi)異癥不孕的病機(jī)為腎陰虛血熱夾瘀。因此，治療上宜滋腎涼血、活血調(diào)經(jīng)。同時(shí)女子月經(jīng)的產(chǎn)生順應(yīng)陰陽(yáng)消長(zhǎng)，故用藥上應(yīng)注重周期用藥。經(jīng)后期又稱(chēng)陰長(zhǎng)期，宜滋腎養(yǎng)精血，促使陰血恢復(fù)，達(dá)到重陰的生理狀態(tài)［17］。經(jīng)間期是繼經(jīng)后期由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的轉(zhuǎn)化期。而經(jīng)前期稱(chēng)陽(yáng)長(zhǎng)期，應(yīng)治療以益腎氣為主，同時(shí)予以活血通經(jīng)，為行經(jīng)做好準(zhǔn)備［18］。本研究中基本方為：生蒲黃、丹皮、丹參、熟地、鱉甲。生蒲黃：行血通經(jīng)消瘀，《本草匯言》：“蒲黃，血分行止之藥也，主諸家失血。至于失血之方，血之上者可清，血之下者可利，血之滯者可行，血之行者可止。“丹參涼血活血、祛瘀調(diào)經(jīng)，《本草綱目》謂其“能破宿血，補(bǔ)新血”，能祛瘀生新而不傷正；丹皮清熱涼血，活血散瘀，《本草綱目》云：“滋陰降火，……通小便血滯”；熟地養(yǎng)血滋陰，補(bǔ)精益髓，“大補(bǔ)五臟真陰”，“大補(bǔ)真水”；鱉甲滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)。經(jīng)后期加以：紫草清熱涼血，助其涼血散瘀之效；山茱萸補(bǔ)益肝腎、陰陽(yáng)雙補(bǔ)，《藥性論》稱(chēng)其：“補(bǔ)腎氣，興陽(yáng)道，添精髓”；枸杞滋補(bǔ)肝腎之陰，為平補(bǔ)腎精肝血之品；滋陰養(yǎng)血，促其到達(dá)重陰之態(tài)。經(jīng)前期為重陽(yáng)狀態(tài)，故佐以：續(xù)斷甘溫助陽(yáng)，兼有補(bǔ)益肝腎、通利血脈之功；公丁香溫腎助陽(yáng)；加之紫草助涼血散瘀之效。經(jīng)期加用桂枝、桃仁，取桂枝茯苓丸之意，另佐以乳香、沒(méi)藥活血止痛。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥能調(diào)整“腎-天癸-沖任-胞宮”軸，改善子宮內(nèi)膜對(duì)激素的反應(yīng)，有利于受孕著床［19］。現(xiàn)代藥理研究，涼血活血中藥能改善微循環(huán)，促進(jìn)血液流速；能擴(kuò)張周?chē)埽纳蒲毫髯冃裕种颇δ埽粶p輕局部炎癥反應(yīng)，避免異位種植，且無(wú)明顯不良反應(yīng)［20］。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥滋腎涼血調(diào)周治療可以明顯降低內(nèi)異合并不孕患者的血清VEGF水平及在位內(nèi)膜的VEGF陽(yáng)性表達(dá)，推測(cè)中藥滋腎涼血調(diào)周治療從改善微循環(huán)、減輕局部炎癥反應(yīng)等方面作用，達(dá)到改善局部病變，調(diào)整整體免疫狀態(tài)，降低內(nèi)異合并不孕癥患者中血清及在位內(nèi)膜中VEGF水平，從而提高內(nèi)異癥合并不孕患者妊娠率。本研究可彌補(bǔ)西醫(yī)對(duì)于內(nèi)異癥不孕患者術(shù)后及借助IVF-ET仍然受孕失敗的患者提高妊娠的目的，并且相對(duì)價(jià)廉、不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果也充分體現(xiàn)了中醫(yī)中藥在治療本病的優(yōu)勢(shì)。

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Influence of nourishing kidney cooling blood and regulating menstrual cycle method on serum and endometrial VEGF expression in patients with endometriosis combined with infertility

LIN JingZHAO Shanqiong
Department of Gynecology，Ningbo TCM Hospital，Ningbo315010，China

R711.71

B

1673-9701（2016）24-0156-04

2016-06-20）

浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項(xiàng)目（A類(lèi)）（2015 ZA188）