局部晚期宮頸癌螺旋斷層放療同步化療早晚期不良反應(yīng)和療效觀察

姚波　王樹鶴　王雅棣　劉清智　路娜

中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院1放療科，2婦產(chǎn)科，北京100700

局部晚期宮頸癌螺旋斷層放療同步化療早晚期不良反應(yīng)和療效觀察

姚波1#王樹鶴2王雅棣1劉清智1路娜1

中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院1放療科，2婦產(chǎn)科，北京100700

目的分析局部晚期宮頸癌螺旋斷層調(diào)強（HT）放療同步順鉑化療和高劑量率（HDR）腔內(nèi)照射的早晚期不良反應(yīng)及療效。方法選取接受根治性放療的Ⅰb～Ⅲb宮頸癌患者46例。外照射采用HT-IMRT，14例盆腔淋巴結(jié)受累進行勾畫定義為GTVnd，臨床靶區(qū)（CTV）包括盆腔淋巴結(jié)區(qū)（6例擴大野包括腹主動脈旁淋巴結(jié)區(qū)），GTVnd、全部子宮、宮頸及陰道，外擴0.8～1 cm構(gòu)成計劃靶區(qū)（PTV）。PTV中位劑量50.4 Gy（45～50.4 Gy），常規(guī)分割；同步順鉑化療，40 mg/m2/周；外照射30～40 Gy后聯(lián)合HDR腔內(nèi)照射，HDR的A點中位劑量30 Gy（30～36 Gy），總的A點生物等效劑量（EQD2）90.3 Gy（84.9～98.3 Gy）。治療期間每周及治療后1～24個月評價不良反應(yīng)及療效。結(jié)果24例患者完成4～5周期同步化療，22例患者僅完成2～3周期同步化療。3級不良反應(yīng)包括：白細胞減少9例（19.6%），腹瀉2例（4.3%），惡心5例（10.9%）及嘔吐1例（2.2%）；晚期3級不良反應(yīng)2例：1例直腸出血，1例膀胱出血；無4級，5級不良反應(yīng)發(fā)生。2年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率、無病生存率及總生存率分別為91.7%、86.0%及97.1%。結(jié)論局部晚期宮頸癌螺旋斷層調(diào)強放療同步每周順鉑化療聯(lián)合HDR腔內(nèi)照射，不良反應(yīng)以血液學(xué)反應(yīng)和惡心為主，晚期不良反應(yīng)小，近期療效較好。

宮頸惡性腫瘤；螺旋斷層放療；不良反應(yīng)；同步化療

Oncol Prog，2016，14（6）

多數(shù)研究已證實同步放化療可提高局部晚期宮頸癌的局部控制率及降低遠端轉(zhuǎn)移［1-3］，但放化療帶來的早晚期不良反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量，也是臨床治療中不能忽視的問題。在放射治療方面，通過不斷改善放療設(shè)備及放療方案設(shè)計的精確度，降低治療誤差，從而提高腫瘤區(qū)的照射劑量，同時降低周圍正常組織及器官的受照劑量，以達到提高療效、降低不良反應(yīng)的目的。當前宮頸癌治療中4野箱式照射正逐漸被調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）取代。經(jīng)劑量學(xué)研究和臨床研究證實，后者的多角度照射能更好地保護正常組織，明顯降低腹瀉、血液學(xué)等不良反應(yīng)［4-5］。螺旋斷層放療（helical tomotherapy，HT）是一種新型的高精度的調(diào)強放療設(shè)備，將兆伏級CT（MVCT）與加速器整合，每日放療前可進行CT圖像掃描，通過解剖結(jié)構(gòu)的在線配準校位，最大限度減少擺位誤差。同時HT采用360度旋轉(zhuǎn)照射，較固定射野的傳統(tǒng)IMRT更具劑量學(xué)優(yōu)勢。已有多個研究證實，HT靶區(qū)的適形性和均勻性均優(yōu)于傳統(tǒng)IMRT，在盆腔腫瘤治療中能減少小腸、膀胱、骨盆的高劑量區(qū)照射體積［6-9］。但劑量學(xué)優(yōu)勢是否能轉(zhuǎn)化為臨床優(yōu)勢，目前有關(guān)HT在宮頸癌的治療中的早晚期不良反應(yīng)及療效研究仍有限。本研究初步分析了46例采用HT同步化療聯(lián)合高劑量率（high-dose-rate，HDR）腔內(nèi)照射治療局部晚期宮頸癌患者的不良反應(yīng)及療效，為HT在宮頸癌治療方面提供臨床依據(jù)。

1　對象與方法

1.1研究對象

選取2012年1月至2014年1月陸軍總醫(yī)院收治的宮頸癌患者46例。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）推薦的臨床分期標準患者處于Ⅰb～Ⅲb期。全部患者均采取根治性放療，治療前患者均經(jīng)宮頸腫物活檢病理證實為鱗癌，且均進行了婦科腔內(nèi)超聲、盆腔核磁或CT、胸腹部CT及血液學(xué)檢查。患者中位年齡為49歲（34～74歲），中位腫瘤最大徑為4 cm（2～7.6 cm），其他臨床特征見表1。

表1　46例宮頸癌患者的基本臨床特征

1.2HT定位及靶區(qū)勾畫

全部患者均采用模擬CT定位，仰臥位，水解熱塑體膜固定。掃描前1 h口服泛影葡胺10 ml及水800 ml以顯示小腸并適度充盈膀胱，掃描前靜脈注射照影劑碘氟醇。掃描范圍從第10胸椎下緣至股骨中段，5 mm層厚，通過局域網(wǎng)傳至醫(yī)科達公司的Pinnacle39.2計劃系統(tǒng)。

靶區(qū)勾畫：14例患者根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果診斷存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫大的淋巴結(jié)在靶區(qū)勾畫時定義為GTVnd；臨床靶區(qū)體積（clinical target volume，CTV）包括宮頸和全部子宮及宮旁、陰道上1/3（陰道未受累）或腫瘤下4 cm（陰道上1/3受累）或全部陰道（陰道下1/3受累），左右髂內(nèi)、髂外、閉孔及骶3以上的骶前淋巴引流區(qū)，并包括GTVnd。6例患者進行擴大野照射（上界至腎動脈水平）。計劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）為CTV外擴0.8～1 cm，PGTVnd為GTVnd外擴0.8 cm。PTV與PGTVnd采用同步補量技術(shù)同步完成。危及器官（organ at risk，OAR）勾畫雙側(cè)股骨頭、骨盆（髂骨、骶骨、尾骨、坐骨及腰3～5椎體，擴大野照射勾畫椎體至靶區(qū)上1個椎體）、膀胱、第3腰椎下緣以下范圍內(nèi)的小腸環(huán)及結(jié)腸（擴大野照射勾畫至PTV上3 cm）及照射野內(nèi)的脊髓。

處方劑量：95%PTV中位劑量50.4 Gy（45～50.4 Gy），單次劑量1.8～2 Gy，95%PGTVnd中位劑量60.1 Gy（55～64 Gy），單次劑量2.05～2.4 Gy。勾畫完成的CT圖像傳至Hi-Art TomoTherapy 4.1.2.2工作站（Tomotherapy Incorporated，Madson，WI）進行逆向IMRT計劃設(shè)計及驗證。計劃完成后被傳至TomoTherapy Hi-ArtⅡ進行治療，每次治療前采用MVCT掃描照射的PTV，并參照定位時的KVCT圖像進行配準并校正。

1.3腔內(nèi)照射

全部患者在HT照射30～40 Gy時開始HDR照射，1次/周，30～36 Gy/5～6次?？偟腁點等效生物劑量（EQD2）為90.3 Gy（84.9～98.3 Gy）。全組患者的中位治療時間為57 d（52～62 d）。

1.4同步化療

全部患者從放療第1天開始給予順鉑40 mg/m2靜脈滴注，每周1次，至放療結(jié)束。5例患者因局部腫瘤較大，放療前給予子宮動脈介入順鉑（75 mg/m2）化療1～2次。

1.5隨訪及不良反應(yīng)評價

全部患者治療期間每周記錄放射治療和化療不良反應(yīng)，不良反應(yīng)評價采用CTCAE 3.0版標準［10］。治療結(jié)束后1個月隨訪1次，以后每3個月隨訪1次至1年，1年后每6個月隨訪1次至滿2年。中位隨訪時間20個月（11～30個月）。

1.6統(tǒng)計方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件處理研究數(shù)據(jù)，Kaplan-Meier方法分析2年的總生存率（OS），無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和無病生存率（DFS）。

2　結(jié)果

2.146例患者早期和晚期不良反應(yīng)

24例（52.2%）患者完成4～5周期化療，22例（47.8%）僅完成2～3周期化療。早晚期不良反應(yīng)詳見表2。早期3級白細胞降低、腹瀉、惡心、嘔吐分別為19.6%、4.3%、10.9%和2.2%；晚期3級不良反應(yīng)2例（嚴重的直腸和膀胱出血各1例）；無≥4級的不良反應(yīng)發(fā)生。

表2　46例宮頸癌患者的早期和晚期不良反應(yīng)［n（%）］

2.246例患者的臨床療效

46例患者2年的RFS、DFS和OS分別為91.7%、86.0%和97.1%；3例局部復(fù)發(fā)（2例原位復(fù)發(fā)，1例宮頸和盆腔淋巴結(jié)均復(fù)發(fā)），3例遠端轉(zhuǎn)移（1例縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例肺和肝同時轉(zhuǎn)移，1例僅肺轉(zhuǎn)移）；1例患者（Ⅲb期）死亡。

3　討論

螺旋斷層放療（HT）采用旋轉(zhuǎn)照射，并裝有MVCT在線擺位，治療精度大大提高，因此降低了臨床靶區(qū)（CTV）到計劃靶區(qū)（PTV）的外擴體積，也就減少了危及器官（OAR）與PTV的交集體積，降低了OAR接受中高劑量照射的體積［6-9］。本研究中CTV到PTV外擴0.8～1 cm，而傳統(tǒng)IMRT治療時外擴1～1.5 cm。通過MVCT也可在線觀察膀胱充盈程度，指導(dǎo)患者放療前飲水量及飲水時間，對膀胱的保護更個體化。Marnitz等［11］通過劑量學(xué)研究證實，采用HT治療宮頸癌比傳統(tǒng)IMRT提高靶區(qū)適形度和劑量均質(zhì)性，小腸照射體積明顯縮小。但是HT治療宮頸癌的急性、晚期不良反應(yīng)及近遠期療效研究較少，更未發(fā)現(xiàn)HT治療與傳統(tǒng)IMRT的比較性研究。

臨床實踐中出現(xiàn)≥3級的不良反應(yīng)往往需要中斷治療，待不良反應(yīng)恢復(fù)后繼續(xù)治療，使總治療時間延長，而宮頸癌放療中總治療時間長短與預(yù)后相關(guān)［12］。因此降低≥3級急性不良反應(yīng)可防止療效的降低。本研究采用HT放療同步順鉑化療聯(lián)合HDR內(nèi)照射，早期3級的不良反應(yīng)以白細胞降低（19.6%）及惡心（10.9%）為主，3級急性腹瀉僅4.3%，無3級膀胱炎發(fā)生，晚期3級嚴重不良反應(yīng)僅2例（直腸及膀胱出血各1例）。未發(fā)生任何4/5級的早晚期不良反應(yīng)。來自臺灣的Chen［13］研究109例局部晚期宮頸癌，IMRT同步化療，≥3級急性胃腸道反應(yīng)2.3%，血液毒性23.9%；晚期3～4級直腸炎4.5%，3～4級膀胱炎3.4%，與本研究比較，急性血液學(xué)不良反應(yīng)高，而胃腸道不良反應(yīng)低。但是遠期不良反應(yīng)明顯高于本研究的HT治療。本研究中同步化療PDD方案均給予順鉑40 mg/m2，而Chen［13］研究中采用30～40 mg/m2，可能是導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)略高尤其是惡心比例較高的因素之一。Du等［14］研究的IMRT治療，晚期≥3級膀胱炎7.0%，直腸炎5.3%，未見3級及以上不良反應(yīng)，但該研究采用前30 Gy全盆IMRT，后30 Gy僅照射盆壁淋巴結(jié)及宮旁，避開了陰道、宮頸及子宮，后者用HDR補量，因此小腸、直腸、膀胱受照劑量明顯降低，因此不良反應(yīng)較低。Kidd等［15］研究135例宮頸癌采用IMRT治療≥3級晚期直腸、膀胱不良反應(yīng)發(fā)生率6%，其中直腸陰道瘺2例，小腸梗阻2例，大腸梗阻2例，4級膀胱炎1例。與以上研究相比本研究早期不良反應(yīng)與傳統(tǒng)IMRT類似，但晚期不良反應(yīng)發(fā)生率低于IMRT，尤其是嚴重不良反應(yīng)（僅見直腸膀胱嚴重出血各1例），而未發(fā)現(xiàn)陰道瘺、腸梗阻等其他嚴重不良反應(yīng)。

本研究中晚期1例嚴重的膀胱出血患者經(jīng)每周2次膀胱灌注維生素B12及地塞米松后，1個月后治愈；另1例直腸嚴重出血患者經(jīng)肛門每日灌注上述藥物2個月后治愈。

目前宮頸癌采用HT放療的研究并不多見，Chang等［16］分析15例HT根治放療宮頸癌同步化療也表明晚期不良反應(yīng)非常低，僅1例發(fā)生3級胃腸反應(yīng)，而無其他任何3級及以上不良反應(yīng)。與本研究相類似，Chang等認為宮頸癌采用HT同步化療及HDR治療對直腸、小腸及膀胱的保護較為理想，為進一步提高局部劑量提供了可行性。

由于隨訪時間較短，本文僅分析了2年的療效，RFS、DFS和OS分別為91.7%、86.0%和97.1%。Chang等［16］的研究顯示3年OS 93%，局部控制率80%，而Chen等［13］的IMRT照射結(jié)果為3年OS為78.2%，無局部復(fù)發(fā)生存率78.1%。本研究的局部控制率較理想，但有待長期的隨訪結(jié)果。

結(jié)合文獻及本研究，得出結(jié)論：HT調(diào)強同步順鉑化療聯(lián)合HDR內(nèi)照射，急性不良反應(yīng)以血液學(xué)及惡心為主，其他不良反應(yīng)較少，而晚期不良反應(yīng)主要是直腸、膀胱出血，但發(fā)生率并不高，未發(fā)現(xiàn)其他嚴重不良反應(yīng)且有較好的近期療效。因此HT治療宮頸癌安全、可行。

［1］Peters WA，Liu PY，Barrett RJ，et al.Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix［J］.J Clin Oncol，2000，18（18）:1606-1613.

［2］Toita T，Kitagawa R，Hamano T，et al.Feasibility and acute toxicity of concurrent chemoradiotherapy（CCRT）with high-dose rate intracavitary brachytherapy（HDR-ICBT）and 40-mg/m2weekly cisplatin for Japanese patients with cervical cancer［J］.Int J Gynecol Cancer，2012，22（8）:1420-1426.

［3］Green JA，Kirwan JM，Tierney JF，et al.Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix:A systematic review and metaanalysis［J］.Lancet，2001，358（2）:781-786.

［4］Portelance L，Chao C，Grigsby PW，et al.Intensity-modulated radiation therapy（IMRT）reduces small bowel，rectum，and bladder doses in patients with cervical cancer receiving pelvic and para-aortic iiradiation［J］.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2001，51（1）:261-266.

［5］Beriwal S，Gan GN，Heron DE，et al.Early clinical outcome with concurrent chemotherapy and extended-field，intensity-modulated radiotherapy for cervical cancer［J］.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2007，68（1）:166-171.

［6］Yang RJ，Xu SP，Jiang W，et al.Dosimetric comparison of postoperative whole pelvic radiotherapy for endometrial cancer using three-dimensional conformal radiotherapy，intensity-modulated radiotherapy，and helical tomotherapy［J］.Acta Oncol，2010，49（2）:230-236.

［7］Engels B，Ridder MD，Tournel K，et al.Preoperative helical tomotherapy and megavoltage computed tomotherapy for rectal cancer:impact on the irradiated volume of small bowel［J］.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2009，74（5）: 1476-1480.

［8］Tournel K，Ridder MD，Engels B，et al.Assessment of intrafractional movement and internal motion in radiotherapy of rectal cancer using megavoltage computed tomotherapy［J］.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2008，71（3）:934-939.

［9］Gattaneo GM，Dell'oca I，Broggi S，et al.Treatment planning comparison between conformal radiotherapy and helical tomotherapy in the case of locally advanced-staged NSCLC［J］.Radiother Oncol，2008，88（3）:310-318.

［10］Trotti A，Colevas AD，Setser A，et al.CTCAE v3.0:development of acomprehensive grading system for the adverse sffects of cancer treatment［J］.Semin Radiat Oncol，2003，13（3）:176-181.

［11］Marnitz S，Lukarski D，Kohler C，et al.Helical tomotherapy versus conventional intensity-modulated radiation therapy for primary chemoradiation in cervical cancer patients:an intraindividual comparison［J］.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2011，81（2）:424-430.

［12］Song S，Rudra S，Hasselle MD，et al.The effect of treatment time in locally advanced cervical cancer in the era of concurrent chemoradiotherapy［J］.Cancer，2013，119（2）: 325-331.

［13］Chen CC，Lin JC，Jan JS，et al.Definitive intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy with locally advanced cervical cancer［J］.Gynecol oncol，2011，122（1）:9-13.

［14］Du XL，Jiang T，Sheng XG，et al.Intensity-modulated radiation therapy for advanced cervical cancer:A comparison of dosimetric and clinical outcomes with conventional radiotherapy［J］.Gynecol oncol，2012，125（1）:151-157.

［15］Kidd EA，Siegel BA，Dehdashti F，et al.Clinical outcomes of definitive intensity-modulated radiation therapy with fluorodeoxyglucose-positron emission tomography simulation in patients with locally advanced cervical cancer［J］. Int J Radiation Oncology Biol Phys，2010，77（4）:1085-1091.

［16］Chang AJ，Richardson S，Grigsby PW，et al.Split-field helical tomotherapy with or without chemotherapy for definitive treatment of cervical cancer［J］.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2012，82（1）:263-269.

Acute and late toxicities and efficacy of helical tomotherapy and concurrent chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer

YAO Bo1#WANG Shu-he2WANG Ya-di1LIU Qing-zhi1LU Na11
Department of Radiation Oncology，2Department of Obstetrics and Gynecology，the PLAGeneral Hospital，Beijing 100700，China

ObjectiveTo investigate the acute and late toxicities and 2-year treatment outcomes in cervical cancer patients underwent helical tomotherapy（HT）with concurrent chemotherapy and high dose afterloading intraluminal brachytherapy（HDR）.Method46 patients with cervical cancer of stage Ib-IIIb who had accepted radical radiotherapy were enrolled in the study.HT-IMRT was utilized as the external irradiation.14 patients with pelvic lymph nodes involvement were outlined and defined as GTVnd，and then clinical target volume included pelvic lymph nodes（6 patients received extended-field irradiation），GTVnd，whole uterus，cervix and vagina，with an extent of 0.8～1 cm as the planning target volume（PTV）.The median prescribed dose for PTV was 50.4 Gy（45-50.4 Gy）at 1.8-2.0 Gy per fraction；All patients received concurrent chemotherapy with cisplatin at 40 mg/m2/w；After HT at 30-40 Gy，HDR was applied in combination，with a median dose of 30 Gy（30-36 Gy）at point A，and the overall equivalent 2 Gy dose（EQD2）was 90.3 Gy（84.9～98.3 Gy）at point A.Adverse reactions and efficacy were evaluated during treatment and 1～24 months thereafter.Result 24 patients completed 4-5 cycles of concurrent chemotherapy and 22 patients completed 2-3 cycles.Acute toxicities of grade 3 included:leukopenia，diarrhea，nausea and vomiting，each occurred in 9（19.6%），2（4.3%），5（10.9%），and 1（2.2%）patients，respectively.Late toxicities of grade 3 occurred in 2 patients，including 1 case with rectal bleeding and another 1 case with bladder bleeding.No grade 4 or 5 toxicities were observed.The 2-year recurrence-free survival，diseasefree survival and overall survival were 91.7%，86.0%and 97.1%，respectively.ConclusionHelical tomotherapy with concurrent chemotherapy and high dose afterloading intraluminal brachytherapy mainly causes leukopenia and nausea，which was a feasible therapy with minor late toxicities and satisfactory short-term efficacy.

cervical cancer；helical tomotherapy；adverse reactions；concurrent chemotherapy

R737.33

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.13

2015-05-19）

（corresponding author），郵箱：yaobo898@sina.com