辨證中藥治療三陰性乳腺癌術后療效的臨床研究△

于潔　王圓圓　張青

首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科，北京　100010

辨證中藥治療三陰性乳腺癌術后療效的臨床研究△

于潔王圓圓張青#

首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科，北京100010

目的觀察辨證中藥治療對三陰性乳腺癌術后化療患者無病生存期的影響。方法選取三陰性乳腺癌根治術后化療患者110例，隨機分為治療組（54例）和對照組（56例）。治療組辨證服用中藥治療，對照組無針對相關疾病的治療，常規隨訪，兩組患者均定期復查。通過Cox模型對8個可能對三陰性乳腺癌術后無病生存期的影響因素進行多因素分析。結果治療組及對照組的有效病例均為50例，治療組3年無病生存率為78％，平均無病生存期（DFS）為（33.14±6.73）個月，均顯著高于對照組的56％和（29.98±8.55）個月，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。多因素分析結果顯示與三陰性乳腺癌無病生存期有關的因素為治療方式和淋巴結轉移狀態（P＜0.05）。治療方式對應的回歸系數為0.615，標準誤為0.304，P值為0.040，相對危險度為1.863；淋巴結轉移對應的回歸系數為1.974，標準誤為0.378，P＜0.01，相對危險度為7.284。結論辨證口服中藥治療能有效提高三陰性乳腺癌患者術后無病生存率，延長無病生存期。

三陰性乳腺癌；中醫辨證論治；無病生存率

Oncol Prog，2016，14（3）

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指在乳腺癌術后腫瘤組織免疫組化中，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均檢測為陰性的一種特殊類型乳腺癌，它是具有獨特生物學特性及臨床特征的一種乳腺癌亞型［1］。TNBC占乳腺癌人群的12％～24％。其細胞分化差、組織學分級高、惡性程度高，易出現早期復發及內臟轉移［2］，與非三陰性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌3年生存率較低［3］。眾所周知，ER、PR、HER-2的表達是目前臨床乳腺癌治療的靶點，但TNBC患者因為缺少這些靶點，不能從內分泌及靶向治療中獲益［4］。盡管三陰性乳腺癌對化療較為敏感，但輔助性化療后多為隨診觀察，無更多后續治療［5］。臨床實踐表明，中藥具有辨證論治的特點，符合腫瘤個體化治療的原則，在降低復發轉移率、延長生存時間、減少并發癥、提高生活質量方面具有一定優勢。筆者對三陰性乳腺癌患者的臨床資料進行分析，結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

經醫院倫理委員會審批，選取自2007年12月至2013年12月于北京中醫醫院腫瘤科收治的女性乳腺癌根治術后患者110例，采用隨機數字表法隨機分為兩組，治療組54例和對照組56例。兩組患者術后病理檢測ER、PR、HER-2均為陰性，并已完成規定療程化療，卡氏評分均≥70分。兩組患者入組時年齡、腫瘤直徑、腫瘤分期、分化程度、病理類型、淋巴結轉移情況、月經狀況、治療狀況等的差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者的基本特征

1.2納入和排除標準

納入標準：①患者為原發性，手術治療后，病理學診斷明確的乳腺惡性上皮性腫瘤，ER、PR及HER-2情況明確，均為陰性；②TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；③初診患者為術后半年內，無復發轉移，已結束放化療；④患者預計生存時間＞3個月，為18～70歲女性；⑤卡氏評分≥70分；⑥無嚴重器質性或功能性疾患與藥物食物過敏；⑦愿意接受治療、觀察和各項檢查，并已簽署知情同意書。排除標準：①不符合納入標準者；②腫瘤標志物水平持續增高，盆腹腔或臟器有不能明確診斷的腫塊；③妊娠或準備妊娠的婦女；④由于某些原因不能服用中藥的患者，如腸梗阻等；⑤正在參加其他藥物受試的患者。

1.3治療方法

對照組患者行手術及化療后單純隨訪及定期復查。治療組患者給予中醫辨證治療。根據我科名老中醫專家郁仁存教授對三陰性乳腺癌的治療經驗總結，以及前期工作中對術后化療后三陰性乳腺癌患者的證型分布規律探索，將本病大致分為四型：①肝郁氣滯型：臨床可見乳房及兩脅脹痛，平素急躁易怒，口干、口苦，對側乳房內可捫及結節，舌紅，舌苔薄白或薄黃，脈弦數或弦滑。治以疏肝理氣散結為法，方以小柴胡湯、逍遙散、柴胡疏肝散加減。脾胃虛弱，可加用山藥、茯苓、白術等加強健脾之功；乳房內結節多，可應用夏枯草、浙貝母、瓜蔞、山慈姑等化痰軟堅散結。②瘀毒蘊結型：術后鞏固期患者的癌毒多為“伏毒”，無明顯的乏力、納差、消瘦、精神弱、發熱，或因腫瘤影響局部機體功能受損而導致的各種并發癥，腫瘤標志物水平升高可作為參考。舌暗紅，舌苔黃白或黃厚，脈弦數或滑數。治以清熱解毒，兼以扶正為法。解毒可以應用龍蛇羊泉湯加減，如白英、龍葵、草河車、白花蛇舌草、土茯苓、半枝蓮、半邊蓮等解毒之品以清熱解毒，化瘀散結等；扶正則可應用四君子湯、補中益氣湯、四物湯等加減。③沖任失調型：對側乳房脹痛，可捫及結節，兼有月經失調，腰膝酸軟乏力，口干，舌暗紅，舌苔薄少，中有裂紋，脈弦細或細數無力。治以滋補肝腎、調理沖任為法。方以六味地黃丸、一貫煎、左歸丸為主加減，若肝腎陰虛，沖任不足較為明顯，可在前方基礎上加用女貞子、枸杞子、阿膠、龜板、鱉甲等以滋陰養血，補腎調經。④脾虛痰濕型：可見患側上肢浮腫沉脹，對側乳房可捫及結節，脘腹痞悶，嘔惡痰涎，納差，便溏。舌淡苔白或膩，舌體胖大，邊有齒痕，脈滑。治以健脾祛濕、化痰軟堅散結為法，方可用參苓白術散、六君子湯加減。患者經以上辨證后，每天口服湯藥1劑，水煎200 ml，早晚分2次溫服，忌生冷、辛辣，月經期停藥。平均服藥時間為半年內累計服藥3個月以上或1年內累計服藥6個月以上。隨訪評價療效。

1.4研究方法

采用前瞻性研究模式，應用中醫辨證論治方案，驗證其有效性。從患者術后化療結束后時間開始，直到病情出現惡化（即腫瘤復發或轉移）。終止時間：出現復發或轉移；如無復發轉移，觀察截止時間為3年。

1.5觀察指標

基線調查在入組開始前1周內完成病史基本信息采集（按照CRF表的要求填寫）；中醫四診信息采集；影像學檢查：CT、MRI、B超、X線片、骨掃描等。

每3個月復查胸部X線片、腹部B超，每6個月復查胸部、腹部CT，疑有相關部位轉移的患者及時行頭顱MRI、骨掃描等相應檢查。觀察3年內兩組患者無病生存期及1年、2年、3年無病生存率。

1.6統計學方法

將本研究采集數據輸入Microsoft Office Excel數據庫，進行初步整理后導入SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，應用Cox比例風險模型進行影響三陰性乳腺癌無病生存期的多因素分析。所有統計結果以P＜0.05為差異有統計學意義，以P＜0.01為差異有顯著統計學意義。

2　結果

2.1平均無病生存期及無病生存率比較

2.1.1失訪率至研究結束，獲得完整數據有效病例100例，治療組及對照組均為50例，因患者不耐受中藥、服藥不方便以及聯系方式變更等原因，治療組失訪4例，失訪率7.4％，對照組失訪6例，失訪率10.7％。

2.1.2無病生存期比較治療組與對照組平均無病生存期（disease free survival，DFS）比較具有統計學差異（P=0.046）。治療組的最短DFS長于對照組，但差異不具有統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2　兩組患者的DFS比較（月）

2.1.3無病生存率比較治療組3年無病生存率為78％，對照組為56％，兩組比較差異有統計學意義（P=0.036）；且第1年、2年無病生存率治療組為96％、86％，較對照組的94％、76％高，但差異均無統計學意義（P=0.51、0.063）。

2.2Cox模型多因素分析

將可能影響三陰性乳腺癌患者無病生存的8個因素作為變量進行COX模型回歸分析，發現治療方式及淋巴結轉移狀態是影響三陰性乳腺癌無病生存期的因素，具體見表3、4。

3　討論

辨證中藥治療能提高三陰性乳腺癌術后無病生存率，特別是3年無病生存率高于對照組（P＜0.05）。對于預防三陰性乳腺癌的復發轉移具有積極的作用。

表3　影響三陰性乳腺癌患者無病生存的因素

表4　COX模型回歸變量表

三陰性乳腺癌是目前臨床治療中的難點，西醫主要以手術和化療為主，因其缺少內分泌治療和靶向治療的靶點，后續治療缺乏有效手段，一般都是隨訪觀察，且出現復發轉移。而中藥治療在三陰性乳腺癌治療中具有獨特優勢，從整體觀念出發調整患者機體平衡，改善患者腫瘤形成的“土壤”——內環境，從而降低三陰性乳腺癌術后復發轉移的概率，延長患者無病生存期及總生存期。

祖國醫學對乳腺癌的研究歷史悠久，積累了相當豐富且有價值的經驗，根據中醫“治未病”思想，應該“已病防變”。也就是說，予三陰性乳腺癌患者術后積極鞏固性治療，對于預防復發轉移是正確且必要的［6］。通過規范地辨證論治及正確的方藥運用，在三陰性乳腺癌癥狀控制、防止復發轉移方面有一定的療效，并起到了積極的影響作用［7］。本文治療組通過辨證服用中藥與對照組常規隨訪的無病生存期、3年無病生存率進行比較，證實患者無病生存期和無病生存率的提高與辨證中藥的干預有著緊密聯系，中藥治療依靠辨證論治，結合病理特征及患者自身體質的特點，確實可以改善患者預后。

乳腺癌發病主要與七情內傷、肝郁氣滯、臟腑功能失調有關，導致氣滯血瘀、痰瘀互阻、經絡不通、阻滯乳絡，久之內蘊癌毒，積于乳房形成乳腺癌［8］。從近年的中醫研究看，通過中醫“望聞問切”，對三陰性乳腺癌術后的患者進行辨證分型，證型在臨床中的分布頻率依次為：肝郁氣滯型占35.4％；瘀毒壅盛型占33.3％；沖任失調型占14.6％；肝腎陰虛型占8.3％；脾虛痰濕型占8.3％［9］。不管是哪種類型，我們都能從古代醫家或前輩們的成功治療經驗中獲得體會：針對不同類型的三陰性乳腺癌患者，找到與之對應的卓有成效的經驗用方、經典方劑作為參考借鑒或備選方案，使處方具有“靈性”，再加上臨證加減用藥：如有些偏于健脾補腎，有些偏于疏肝理氣，有些以清熱解毒為重，有些以化痰散結、祛瘀抑癌為主［10］。樸炳奎教授應用四逆六君調沖方疏肝、健脾、益腎、抗癌綜合治療［11］。不同階段，不同個體，各有側重，使得針對疾病的治療轉化為針對人和時間的治療，更加個性化、具體化。辨證中藥在治療上既有大方向的支持，也有細節的把控，經過研究證明，確實起到了良好的效果。

將各變量通過Cox模型進行多因素分析，得出和TNBC無病生存有關的因素為治療方式和淋巴結轉移狀態（P＜0.05）。從協變量X7（治療方式）來看，其對應的回歸系數為0.615，標準誤為0.304，P值為0.040，提示該協變量對無病生存時間有影響。其對應的相對危險度為1.863，即治療組口服辨證中藥的復發轉移風險低于對照組的空白治療，顯示“口服辨證中藥的治療方式”是有利因素。從淋巴結轉移狀態來看，有淋巴結轉移比無淋巴結轉移的相對危險度為7.284倍。

由于樣本含量限制，本研究采用Cox比例風險模型進行多因素分析，結果發現影響三陰性乳腺癌預后的因素為治療方式及淋巴結轉移狀態不同，既辨證中藥的干預措施使三陰性乳腺癌的預后發生了改變。本研究采用Cox模型，不但在多種因素共存情況下分析了各因素對三陰性乳腺癌預后的影響，還有效地處理了隨訪時間長短不一及資料失訪等臨床預后研究中經常遇見的問題，為判斷預后和指導治療提供了一定參考價值。

辨證中藥治療所依靠的方法和藥材較多，各有不同，但又緊密相連，相得益彰，發揮了積極預防復發轉移的作用。對于術后化療后的三陰性乳腺癌患者，中醫藥治療更為適用，是改善其預后的重要治療手段。

［1］李索妮，姚煜，南克俊.三陰性乳腺癌治療進展［J］.現代腫瘤醫學，2014，22（1）：197-200.

［2］高運賓，冀學寧.三陰性乳腺癌的生物學特點和治療進展［J］.中國臨床研究，2012，25（5）：417-419.

［3］范明華.三陰性乳腺癌患者的臨床特征與預后分析［J］.中國當代醫藥，2014，21（9）：41-42，45.

［4］Michaud LB.Treatment experienced breast cancer［J］.Am J Health Syst Pharm，2008，65（10）：4-9.

［5］徐兵河.三陰性乳腺癌綜合治療中化療方案選擇及評價［J］.中國實用外科雜志，2011，31（10）：934-937.

［6］張青，胡鳳山.郁仁存治療三陰性乳腺癌經驗［J］.中醫雜志，2013，54（9）：737-739.

［7］富琦，韓冬，許金.乳腺癌術后鞏固期的中醫治療研究進展［J］.北京中醫，2010，29（1）：75-77.

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［10］王慶全，劉晶，杜業勤.陸明主任醫師治療乳腺癌經驗［J］.光明中醫，2009，24（11）：2074-2076.

［11］王兵，侯煒，趙彪，等.樸炳奎教授辨治乳腺癌臨床經驗探析［J］.環球中醫藥，2013，6（8）：627-629.

Efficacy of traditional Chinese medicine with syndrome differentiation in the treatment for postoperative recurrence and metastasis of triple negative breast cancer△

YU Jie WANG Yuan-yuan ZHANG Qing#
Department of Oncology，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China

ObjectiveTo observe the impact of traditional Chinese medicine（TCM）with syndrome differentiation in patients with triple-negative breast cancer（TNBC）who had postoperative recurrence and metastasis.Method110 patients with TNBC who had postoperative chemotherapy after radical mastectomy were enrolled and randomized into study group（n=54）or control group（n=56）.The study group was given TCM with syndrome differentiation，while the control group was administered with routine follow up without disease-targeted treatment，and both groups were regularly checked.Eight factors that might have potential affect on the recurrence and metastasis of TNBC after operation were selected and analyzed by Cox model.ResultThere were 50 eligible cases in either group.The 3-disease-free survival rate was 78％and the average disease-free survival（DFS）was（33.14±6.73）months in study group，compared with the 56％ and（29.98±8.55）months in the control group，with statistically significant difference observed（P＜0.05）.With the multivariate analysis using Cox model，the factors related to the DFS were obtained，including the“treatment modality”and “lymph node metastasis status”（P＜0.05）.The regression coefficient of treatment modality was 0.615，standard error （SE）=0.304，P=0.040，relative risk（RR）=1.863；For lymph node metastasis，regression coefficient=1.974，SE=0.378，P=0，RR=7.284.ConclusionsOral administration of traditional Chinese medicine with syndrome differentiation may effectively improve the disease-free survival rate，while delay disease progression for patients with triple-negative breast cancer.

triple-negative breast cancer；traditional Chinese medicine with syndrome differentiation；disease-free survival rate

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.20

2015-07-14）

中國老年學學會老年腫瘤專業委員會科研課題（CGOS-03-2014-2-1-00900）

（corresponding author），郵箱：zhangqingys@sina.com