吉西他濱治療膀胱癌的研究進(jìn)展

徐聰　于世英

1禮來(lái)蘇州制藥有限公司醫(yī)學(xué)部，上海　200021

2武漢同濟(jì)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，武漢　430000

吉西他濱治療膀胱癌的研究進(jìn)展

徐聰1于世英2#

1禮來(lái)蘇州制藥有限公司醫(yī)學(xué)部，上海200021

2武漢同濟(jì)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，武漢430000

吉西他濱（gemcitabine，GEM）是阿糖胞苷的類似物，其作用機(jī)制在于干擾DNA合成復(fù)制，屬于細(xì)胞周期特異性抗代謝類細(xì)胞毒藥物。由于其對(duì)膀胱癌的特異敏感性，吉西他濱已經(jīng)逐步成為膀胱癌治療的基礎(chǔ)用藥。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外針對(duì)吉西他濱在早期、晚期膀胱癌中的療效與安全性進(jìn)行了一系列的臨床研究。本文就目前的中西方研究成果，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南規(guī)范，對(duì)吉西他濱在膀胱癌局部灌注、（新）輔助治療及全身治療的有效性、安全性方面作一綜述，并分別針對(duì)非肌層浸潤(rùn)、肌層浸潤(rùn)及晚期膀胱癌提供更佳治療方案。

吉西他濱；膀胱癌

膀胱癌包括尿路上皮細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺癌等病理類型，其中尿路上皮細(xì)胞癌占膀胱癌的90％以上［1］。2012年我國(guó)膀胱癌發(fā)病率（世標(biāo)率，即用世界標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成進(jìn)行標(biāo)化得出，調(diào)整了年齡構(gòu)成便于比較）男性為4.8/10萬(wàn)例，女性為1.4/10萬(wàn)例［2］。同時(shí)此時(shí)期在美國(guó)，發(fā)病率分別達(dá)到19.6/10萬(wàn)例和5.1/10萬(wàn)例［2］。

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）的主要治療手段是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT），但術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為15％～61％，5年復(fù)發(fā)率達(dá)31％～78％，5年進(jìn)展率為1％～45％［3］。卡介苗（bacillus calmette-Guérin，BCG）等膀胱內(nèi)灌注治療可以減少膀胱局部腫瘤復(fù)發(fā)。對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），根治性膀胱切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，術(shù)后約高達(dá)50％的患者會(huì)出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率為50％［4］。針對(duì)可手術(shù)的T2～4a、cN0M0期患者，推薦術(shù)前給予鉑類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療，術(shù)后應(yīng)根據(jù)具體情況判斷是否仍需輔助化療［5］。轉(zhuǎn)移性膀胱癌推薦鉑類藥物為基礎(chǔ)的全身系統(tǒng)化療，其中以吉西他濱聯(lián)合順鉑為代表方案［5］。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外針對(duì)吉西他濱在早期和晚期膀胱癌中的療效與安全性方面進(jìn)行了一系列的臨床研究。本文就目前的研究成果，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南規(guī)范，綜述吉西他濱在膀胱癌局部灌注、（新）輔助治療和晚期全身治療中的有效性和安全性。

1　吉西他濱在膀胱癌灌注化療中的療效

吉西他濱在一線膀胱灌注中療效顯著：在中危NMIBC中，吉西他濱單藥治療與常用灌注藥物卡介苗療效相近，腫瘤1年復(fù)發(fā)率為25％［6］；吉西他濱聯(lián)合卡介苗與卡介苗單藥治療相比，顯著降低了患者的2年復(fù)發(fā)率（10.5％∶24.2％）［7］；表柔比星（epirubicin，EPI）序貫吉西他濱治療相比單藥表柔比星或吉西他濱，均能顯著降低2年復(fù)發(fā)率（9.52％∶27.5％∶33.3％）［8］。吉西他濱也可用于初次灌注后局部復(fù)發(fā)患者的治療：卡介苗治療失敗后，吉西他濱與絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）相比，能夠降低3年復(fù)發(fā)率（28％∶39％）、延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（36個(gè)月隨訪中未達(dá)到中位值∶15個(gè)月），降低3年進(jìn)展率（11％∶18％）［9］；與再次使用卡介苗相比，同樣顯著降低1年復(fù)發(fā)率（52.5％∶87.5％），延長(zhǎng)了無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（3.9個(gè)月∶3.1個(gè)月），降低了1年疾病進(jìn)展率（33％∶37.5％）［10］；絲裂霉素C和羥基喜樹(shù)堿灌注失敗后，吉西他濱與再次使用原方案相比，顯著提高了2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（66.7％～75.0％∶45.8％）［11］。國(guó)內(nèi)觀察吉西他濱灌注治療后腫瘤復(fù)發(fā)率近似于歐美隨機(jī)研究結(jié)果，也符合歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EAU）指南絲裂霉素C膀胱灌注2級(jí)證據(jù)的療效范圍。在安全性方面，與絲裂霉素C和卡介苗相比，使用吉西他濱治療膀胱癌具有顯著優(yōu)勢(shì)，尤其在降低藥物性膀胱炎和排尿困難的發(fā)生率方面較為明顯。（表1）

2　吉西他濱用于新輔助化療

2.1術(shù)前新輔助化療療效分析

國(guó)內(nèi)外指南均推薦，對(duì)于MIBC考慮給予吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）術(shù)前新輔助化療［4-5］。兩項(xiàng)薈萃分析結(jié)果均表明術(shù)前新輔助化療后，5年總生存（OS）率提高5％，對(duì)于T3～4a患者，其生存率提高可能更明顯［12-13］。4個(gè)周期GC術(shù)前新輔助化療后獲得病理學(xué)完全緩解率（pT0率）26％～27.3％，無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間14.7個(gè)月，與甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿、多柔比星、順鉑聯(lián)合（MVAC）療效相當(dāng)［14-15］，在我國(guó)亦有類似相關(guān)報(bào)道［16］。此外，2個(gè)周期吉西他濱聯(lián)合卡鉑（GCb）術(shù)前輔助化療療效亦明顯，pT0率23.3％，5 年OS率91.5％，無(wú)病生存率83.8％［17］。（表2）

表1　吉西他濱膀胱灌注化療NMIBC的臨床研究

2.2術(shù)后輔助化療療效分析

在淋巴結(jié)陰性的MIBC患者中，根治性膀胱切除術(shù)后5年OS率可達(dá)80％，肌層外受累及的患者生存率相應(yīng)降至40％；若淋巴結(jié)受累及，術(shù)后生存率只有15％～35％［18-20］。術(shù)后輔助化療可以清除殘余腫瘤細(xì)胞，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間，尤其對(duì)于肌層外受累和淋巴結(jié)陽(yáng)性的高危患者［21］。最新的一項(xiàng)薈萃分析提示，含鉑方案輔助化療能夠降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)27％，尤其在淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中療效最為明顯［22］。盡管除此之外輔助化療的證據(jù)還十分有限，不被推薦常規(guī)使用，但是對(duì)于高危患者，尤其是既往未接受過(guò)新輔助化療的患者，可能會(huì)從輔助化療中獲益。

3　吉西他濱用于晚期膀胱癌化療（表3）

3.1吉西他濱單藥治療

膀胱癌對(duì)吉西他濱、培美曲塞、紫杉類等單藥均敏感，其中吉西他濱的療效尤為突出。一線治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌有效率（RR）達(dá)24％～28％，其中完全緩解率（CR）達(dá)8％～10％［23-24］。

3.2一線聯(lián)合鉑類治療

GC方案是局部晚期和轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。早期大型隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)顯示，GC方案RR 49％，疾病進(jìn)展生存時(shí)間（time to progression，TTP）7.7個(gè)月，OS 14個(gè)月，療效與MVAC方案相當(dāng)且不良反應(yīng)較輕，臨床受益風(fēng)險(xiǎn)比更大，國(guó)內(nèi)研究亦得出相同結(jié)論［25-26］。此外，國(guó)內(nèi)關(guān)于GC的觀察性試驗(yàn)有10余項(xiàng)，共計(jì)入組300余病例，GC的有效率為48.5％～56.5％［27-29］，TTP 8.5～11個(gè)月，中位OS 14～18個(gè)月，3～4級(jí)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，總體結(jié)果也與國(guó)外數(shù)據(jù)相當(dāng)。劑量密集MVAC（dose dense-MVAC，DD-MVAC）療效優(yōu)于傳統(tǒng)的MVAC，延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）1.4個(gè)月，提高5年生存率8.3％［30］。劑量密集GC（dose dense-GC，DDGC）與DD-MVAC等效，但前者耐受性顯著較優(yōu)［31］（表3）。因此可以推測(cè)，DD-GC的療效可能優(yōu)于GC，可用于能夠耐受的晚期膀胱癌患者。

GC較GCb有更高的RR、更長(zhǎng)的PFS以及更高的OS率［32］。但是對(duì)于順鉑不耐受的患者，GCb亦是一個(gè)有效方案［33］。GCP與GC相比反應(yīng)率更高，有延長(zhǎng)生存的趨勢(shì)，但不良反應(yīng)也更大，證據(jù)級(jí)別不高，可以考慮針對(duì)特定選擇人群使用［34］。

3.3一線聯(lián)合靶向藥物治療

對(duì)于膀胱癌的治療有顯著療效的靶向藥物并不多。GC聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌RR達(dá)72％，其中CR占21％，中位OS達(dá)到20.4個(gè)月，不良反應(yīng)也可耐受［35］。除此之外，舒尼替尼、索拉非尼此類抗血管發(fā)生的藥物在膀胱癌中的活性卻非常有限［35］。

3.4二線聯(lián)合紫杉醇（GP）治療

對(duì)于鉑類敏感患者，二線可再次使用鉑類。如果鉑類化療耐藥，二線選擇長(zhǎng)春氟寧或者GP方案都是有效的。6個(gè)周期的GP 2周（GP2）和3周（GP3）方案二線治療，OS和PFS比較無(wú)顯著差異［36-37］。

表2　吉西他濱術(shù)前新輔助化療MIBC的臨床研究

4　小結(jié)

吉西他濱是膀胱癌的基礎(chǔ)用藥。針對(duì)NMIBC的治療，吉西他濱膀胱灌注可以顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間、降低疾病進(jìn)展率。此治療方法可一線用于中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的NMIBC Ta～T1期患者，對(duì)于其他非適應(yīng)人群，一線用藥可考慮吉西他濱聯(lián)合卡介苗或序貫表柔比星治療。對(duì)初次灌注治療失敗的NMIBC患者，二線膀胱灌注用藥可選擇吉西他濱治療。而針對(duì)MIBC的治療，GC方案術(shù)前新輔助化療4個(gè)周期，能夠使患者生存獲益。對(duì)于pT3、pT4期或者淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，如未接受術(shù)前新輔助化療，可以考慮術(shù)后給予至少3個(gè)周期的GC輔助化療。最后對(duì)于晚期膀胱癌患者的治療，一線化療推薦采用GC或DD-GC方案治療。對(duì)于順鉑不能耐受的患者，可考慮選擇GCb方案。GC方案可以聯(lián)合貝伐單抗治療，但無(wú)聯(lián)合其他靶向藥物，如索拉非尼、舒尼替尼獲益的研究證實(shí)。GCP有生存獲益趨勢(shì)，但不良反應(yīng)較大，僅可用于特定選擇人群。一線鉑類化療耐藥的患者，可考慮選擇GP兩周或三周方案。

表3　吉西他濱用于晚期膀胱癌化療效果分析

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R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.02

2015-04-11）

（corresponding author），郵箱：syyu@tjh.tjmu.edu.cn