《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》解讀

龔 靜，張 軍

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·標準·方案·指南·

《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》解讀

龔 靜，張 軍

美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)是美國地區21家權威腫瘤研究中心組成的學術機構，每年定期公布多種惡性腫瘤臨床實踐指南。其制定的《NCCN宮頸癌臨床實踐指南》是美國婦科腫瘤臨床決策的使用標準，也被全球婦科腫瘤專家認同并成為世界范圍內應用最廣泛的指南。在我國，由于醫療體制、醫療水平和患者因素等情況的差異，直接應用該指南存在一定程度的困難，但仍可作為宮頸癌患者臨床診治實踐的重要參考。本文對《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》進行簡要解讀和闡釋，重點與我國醫療和臨床工作實際相結合，目的是幫助臨床更好地了解、查詢和應用《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》中的內容。

宮頸腫瘤；指南；NCCN

龔靜，張軍.《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》解讀[J].中國全科醫學，2016，19(27)：3261-3264.[www.chinagp.net]

GONG J,ZHANG J. Interpretation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016) [J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3261-3264.

宮頸癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》(簡稱《指南》)，《指南》在宮頸癌分期和手術原則上延續了老版內容，在化療方案、具體用藥以及放療適應證、具體劑量方面結合最新研究成果略有改動，同時對一些熱點問題進行了回答。

1　宮頸癌的分期及相應初始治療原則

1.1分期《指南》繼續沿用國際婦產科聯盟(FIGO)2009臨床分期，盆腔MRI、CT和PET/CT等影像學檢查對病情評估和診療決策具有參考意義，但不改變原來的臨床分期；手術病理情況亦不改變臨床分期結果[1]。

1.2各期宮頸癌的初始治療原則(1)ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤者：建議先錐切，若切緣陰性(即無浸潤性病變或上皮內高度病變)，無生育要求且無手術禁忌證者建議行全子宮切除術，有手術禁忌證者可觀察隨訪；若切緣陽性，宮頸上皮內瘤變(CIN)者行全子宮切除術，宮頸癌者建議行改良廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結切除術，也可行前哨淋巴結顯影。(2)ⅠA2期與ⅠA1期+可疑淋巴脈管間隙浸潤者：①次廣泛或廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結切除術±主動脈旁淋巴結取樣(鱗癌、<45歲者可保留卵巢)，也可行前哨淋巴結顯影；②盆腔外照射+近距離腔內后裝放療。(3)ⅠB1期和ⅡA1期者：①廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結切除術±主動脈旁淋巴結取樣(鱗癌、<45歲者可保留卵巢)；②盆腔外照射+近距離腔內后裝放療〔A點(宮頸外口向上向外各2 cm的環形點)總劑量80～85 Gy〕±同步化療。(4)ⅠB2期和ⅡA2期者：①盆腔外照射+同步化療+近距離腔內后裝放療，A點總劑量≥85 Gy；②廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結切除術±主動脈旁淋巴結取樣。(5)ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、ⅣA期及部分ⅠB2期和ⅡA2期者：推薦手術分期(即腹膜外或腹腔鏡下淋巴結切除術)，根據淋巴結活檢結果進行臨床決策，治療方案首選根治性放療，根據病理結果進行靶區勾畫，制定照射范圍。亦可考慮術前行CT、MRI、PET/CT等影像學檢查評估淋巴結等轉移情況，結果為陰性者可行盆腔放療+順鉑同步化療+陰道近距離放療；結果為陽性者應行病理活檢進一步明確。影像學檢查發現有其他遠處轉移灶，應行病理活檢進一步明確，繼而行全身治療±個體放、化療；對于行根治性放療或根治性手術已無意義者，可考慮行對癥治療、支持治療等姑息性治療。

2　手術、放療、化療、隨訪及復發處理原則

2.1手術原則應根據臨床分期和患者是否保留生育功能制定手術方式和切除范圍。(1)患者要求保留生育功能者：ⅠA1期者可行錐切術(錐切范圍應盡量大且保證切緣陰性)；ⅠA2期、ⅠB期、ⅡA期者可行經陰道廣泛性宮頸切除術+腹腔鏡下淋巴結切除術，一般僅限于病灶直徑≤2 cm者。需要注意的是，宮頸小細胞神經內分泌癌及腺癌(包括微偏腺癌)者不適合保留生育功能[2]。(2)患者無生育要求者：ⅠA1期者可行全子宮切除術，伴可疑淋巴管間隙浸潤者可行錐切術+腹腔鏡下盆腔前哨淋巴結顯影和淋巴結切除術；ⅠA2期、ⅠB期、ⅡA期者可行廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結切除術±前哨淋巴結顯影。廣泛子宮切除術入路有經腹、腹腔鏡或機器人手術，手術范圍見表1。前哨淋巴結顯影被應用于部分Ⅰ期宮頸癌患者術前評估中，在我國部分地區開展，但應用并不廣泛[3]。前哨淋巴結顯影結果可為術后輔助治療提供依據。

表1　宮頸癌初始治療手術切除范圍

注：-為無此項

2.2放療原則(1)外照射放療(external-beam radiation therapy，EBRT)：EBRT的標準方案為以CT檢查為基礎的放療計劃輔以適形擋板放療，根治性放療劑量為45 Gy(40～50 Gy)，使用1.8～2.0 Gy/d分割治療方案。PET/CT檢查有助于術前判斷淋巴結轉移情況。EBRT靶區應覆蓋宮頸病灶范圍、宮旁組織和子宮骶骨韌帶、骶前淋巴結及其他可能受累淋巴結和足夠的陰道組織(病灶向外延伸≥3 cm)。放療靶區的勾畫應根據手術或影像學檢查結果提示制定，如手術或影像學結果提示淋巴結轉移為陰性，放射野應覆蓋髂外淋巴結、髂內淋巴結和閉孔底部；若結果提示淋巴結轉移風險較大，放射野還應包括髂總淋巴結區；淋巴結轉移陽性者根據淋巴結所在區域延伸放射野，并根據具體情況使用調強放療(IMRT)等適形性更高的放療方式追加劑量，放療期間可行同步化療，順鉑為基礎的同步化療方案可為放療增敏。(2)近距離腔內后裝放療：根據前述治療原則，宮頸癌患者通常在EBRT后期瘤體縮小后行近距離腔內后裝放療，A點接受的劑量是40～70 cGy/h。聯合使用近距離腔內后裝放療時，原發宮頸病灶接受到的劑量將增加，這時A點總劑量(《指南》推薦)可達80 Gy(宮頸病灶體積較小)或≥85 Gy(宮頸病灶體積巨大)。對于明顯增大且未切除的淋巴結，需要追加高度適形放療，額外給予10～15 Gy。該治療方式也可用于部分早期患者(如ⅠA2期)的根治性放療。(3)子宮切除術后的輔助放療：對于術后病理結果中有影響預后的高危因素和中危因素者應行術后輔助放療。放療靶區的勾畫和劑量應根據手術情況、病灶大小、是否有腫大淋巴結并參考前述宮頸癌的基礎照射范圍制定，IMRT等可減少危及器官的受照劑量，減少不良反應發生[4]。(4)術中放療：開腹手術時，對瘤區或無法切除的孤立性殘留病灶進行單次、靶向、大劑量放療，國內應用較少[5]。

2.3化療原則化療可用于早、中期宮頸癌患者，配合手術和放療使用；也可用于遠處轉移、復發者的全身治療和晚期患者的姑息治療[6]。(1)一線化療方案：順鉑可作為一線方案單藥治療；鉑類也可與紫杉醇、拓撲替康或貝伐單抗等靶向藥物聯合應用。以上方案對于術后輔助化療，放療同步化療，復發、轉移患者的全身化療均適用。具體的聯合用藥方案有：順鉑+紫杉醇+貝伐單抗、順鉑+紫杉醇、卡鉑+紫杉醇等；紫杉醇過敏或其他原因無法使用紫杉醇者，可采用順鉑+拓撲替康或順鉑+吉西他濱方案。(2)對于宮頸癌晚期或復發患者的全身治療及姑息治療，鉑類單藥或紫杉醇均可[7]。推薦的其他二線治療藥物有：貝伐單抗、多西他賽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、異環磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、拓樸替康。

2.4隨訪及復發處理原則建議將《指南》的隨訪原則與我國臨床實際相結合，所有宮頸癌患者初始治療后應密切隨訪復查。治療結束后建議1年內3個月復查1次，2年內半年復查1次，以后至少每年復查1次；復查內容包括胸部X線檢查、婦科超聲、腹部與后腹膜淋巴結超聲、雙腎輸尿管超聲、殘端脫落細胞學、人乳頭瘤病毒分型、腫瘤標志物等[8]。術后病理檢查提示有影響預后的高危因素或中危因素者應增加復查頻率，隨訪過程中出現相關臨床癥狀者應全面評估病情，明確是否為復發或轉移，積極進行臨床干預[9]。對于局部復發者可行手術切除或同步放、化療[10]；放療后中心性復發及晚期復發患者手術難度大，以全身化療為主。

3　熱點問題聚焦和討論

3.1妊娠合并宮頸癌患者治療原則宮頸癌多數為Ⅰ期患者；患者在診斷后立即接受手術很可能喪失生育功能，但診斷后不及時處理待患者分娩時常會導致病情加重[11]，此時應全面評估患者妊娠情況和疾病風險，并結合患者主觀意愿，進行個體化臨床決策[12]。3.2關于ⅠB2、ⅡA2期局部晚期、ⅡB期患者的治療(1)對ⅠB2、ⅡA2期局部晚期患者的處理爭議較大，有直接放療、直接手術和放療后手術3個推薦。由于該分期患者多存在高危因素或中危因素，選擇手術的患者術后有50%～80%需補充放療，手術合并放療會增加治療的并發癥和后遺癥，但療效并不比直接單純放療者更好[13]。(2)對于ⅡB期患者，發達國家多采用放療，并不建議采用子宮切除術[5]。但在我國，患者通常強烈希望行手術治療，加之部分地區放療技術相對落后，放療并發癥及后遺癥發生率較高，導致該分期患者臨床決策采用新輔助化療+手術治療遠多于直接放療[14]。

3.3術后輔助治療原則及影響預后的高危因素和中危因素術后是否采取輔助治療取決于手術病理組織學檢查結果中是否存在影響腫瘤預后的危險因素，根據目前研究結果，主要分為高危因素和中危因素：淋巴結陽性、宮旁陽性和切緣陽性為高危因素，具備其中任何一項高危因素術后均需補充放療；病灶較大、淋巴脈管間隙浸潤、侵犯宮頸間質深層為中危因素，此類患者術后是否需補充放療參考Sedlis標準(見表2)[15]，同時考慮腫瘤的組織學類型(腺癌、腺鱗癌等)和病灶是否靠近切緣這兩個因素。《指南》明確指出，對于病理結果中含有中危因素的患者，術后補充放療的療效是否更好尚無定論。

表2Sedlis標準(根治性手術后淋巴結、切緣和宮旁陰性者輔助放療)

Table 2Sedlis standard (adjuvant radiotherapy for patients with lymph nodes,resection margins,and negative parametrial after radical surgery)

淋巴脈管間隙浸潤間質浸潤腫瘤大小(取決于臨床觸診)陽性深1/3任何大小陽性中1/3最大徑≥2cm陽性淺1/3最大徑≥5cm陰性中或深1/3最大徑≥4cm

4　小結及展望

我國對于最佳生育年齡及以上(35～59歲)婦女的宮頸癌篩查逐步規范化，治療也更傾向個體化和微創化，但仍應看到我國醫療平均水平有限、高水平醫療資源的稀缺、患者整體醫療觀念有待提高、部分偏遠地區患者隨訪依從性較差等現狀[16-17]。《NCCN宮頸癌臨床實踐指南》是美國婦科腫瘤臨床決策的標準，被全球婦科腫瘤專家認同并成為世界范圍內應用最廣泛的指南[18]，亦可作為我國宮頸癌患者臨床診治實踐的重要參考。本文對《指南》進行簡要解讀，并從診斷、分期、手術、放化療以及一些特殊情況處理等方面進行了闡述，目的是讓臨床對宮頸癌診治有一個全面的認識，為我國宮頸癌診治進一步規范化提供支持。筆者認為，在解讀《指南》時要持“活學活用”的態度：以《指南》的診治原則為綱，將臨床實際作為出發點，與具體醫療實踐相結合，為每一例宮頸癌患者量體裁衣，做出精準、個體化的臨床決策。

作者貢獻：龔靜進行資料的收集整理，并全程參與論文撰寫工作；張軍對文章的架構和細節進行指導和修改，完成審校工作。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Interpretation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016)

GONGJing,ZHANGJun.

DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,ChinaCorrespondingauthor:ZHANGJun,DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China;E-mail:drzhangj@outlook.com

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) is an academic institution that composed of 21 authoritative cancer research centers in United States. Every year NCCN regularly publishes a variety of clinical practice guidelines of malignant tumor.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancerdeveloped by NCCN is the using standard of clinical decision of gynecological tumor in America,and also recognized by gynecologic oncologists worldwide and becomes the most widely used guideline around the world. In our country,because of the differences in health care system,medical level and patient factors,it has certain degree of difficulty in directly applying this guideline,but it can also be used as an important reference of clinical diagnosis and treatment of cervical cancer patients. The paper makes a brief interpretation and explanation ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016),and mainly combines it with medical practice and clinical practice in our country. The purpose is to help clinicians better understand,inquire and apply of the content ofNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:CervicalCancer(Version1.2016).

Uterine cervical neoplasms;Guidebooks;NCCN

100029 北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院婦產科

張軍，100029 北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院婦產科；E-mail：drzhangj@outlook.com

R 737.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27 .001

2016-06-03；

2016-08-11)

【編者按】據世界衛生組織統計，全世界每年新增的宮頸癌患者中約有75 000例來自中國。我國宮頸癌發病率已高居世界第二位，且發病有年輕化趨勢。雖然近幾十年宮頸細胞學篩查的普遍應用使其得以早期發現和治療，發病率和死亡率下降，但其具體分子機制尚未完全清楚，治療方法尚需進一步探討，治療后的隨訪觀察亦相當重要。因此，本期“專題研究”特邀請首都醫科大學附屬北京安貞醫院的張軍主任對國際公認的《2016年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》進行解讀，結合我國醫療實際分析了宮頸癌的治療原則，為我國宮頸癌診治進一步規范化提供支持；并進一步探討了宮頸癌的可能分子機制及其治療后早期發現殘余、復發或轉移的有效方法，以期為臨床醫生提供借鑒。