3種方案治療原因不明性復發性流產的臨床對照研究

楊秀芳，馮亞賓，姜瑞博，賈衛靜，邊文會

(1. 哈勵遜國際和平醫院，河北 衡水 053000；2. 河北省中醫院，河北 石家莊 050000)

?

3種方案治療原因不明性復發性流產的臨床對照研究

楊秀芳1，馮亞賓1，姜瑞博1，賈衛靜1，邊文會2

(1. 哈勵遜國際和平醫院，河北 衡水 053000；2. 河北省中醫院，河北 石家莊 050000)

目的通過比較3種不同治療方案治療原因不明性復發性流產的臨床療效，為臨床治療原因不明性復發性流產提供安全有效的治療手段。方法選擇確診的原因不明性復發性流產患者208例，清宮術后根據患者意愿分為免疫治療組62例、西藥治療組78例和中西醫結合組68例，分別采用淋巴細胞免疫治療、激素保胎、補腎益氣養血方+激素保胎治療，統計3組妊娠成功率。結果免疫治療組成功妊娠47例(75.80%)，其中封閉抗體陽性者59例，妊娠成功47例，封閉抗體陰性者3例，均發生再次流產，封閉抗體陽性者妊娠成功率明顯高于封閉抗體陰性者(P<0.05)；西藥治療組成功妊娠45例(57.69%)；中西醫結合組成功妊娠56例(82.35%)。免疫治療組及中西醫結合組妊娠成功率均明顯高于西藥治療組(P均<0.05)，免疫治療組妊娠成功率與中西醫結合組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論免疫治療與中西醫結合治療原因不明性復發性流產療效均優于單純激素保胎治療，免疫治療與中西醫結合治療效果相當。

原因不明性復發性流產；免疫治療；激素保胎；補腎益氣養血方

自然流產是常見的病理妊娠，占妊娠總數的15%～20%，且多為早期流產，染色體異常是其主要原因[1]。連續發生2次或2次以上的自然流產稱為復發性流產(RSA)[2]，其病因復雜，臨床上排除了染色體因素、解剖因素、內分泌及感染因素和自身抗體因素外，原因不明性流產達到50%，稱為原因不明性復發性流產(URSA)[3]。現代醫學對原因不明性復發性流產尚無確定性治法。本研究對3種不同方案治療原因不明性復發性流產的臨床療效進行比較，旨在為臨床治療方案的選擇提供依據。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2013年1月—2015年6月在哈勵遜國際和平醫院確診的難免流產患者208例，患者既往月經規律，自然流產≥2次；年齡20～38歲，發生流產孕周為8～12周，均出現腹痛和/或陰道出血。排除由染色體異常、生殖道畸形、感染因素、內分泌因素和環境因素等導致者；跌撲閃挫等外傷所致者；不能遵醫囑按計劃用藥，隨訪困難者。清宮術后根據患者意愿分為免疫治療組62例、西藥治療組78例和中西醫結合組68例，3組年齡及妊娠時間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經哈勵遜國際和平醫院醫學倫理委員會批準，治療前患者均已簽署知情同意書。

表1　3組間年齡、妊娠時間比較

1.2治療方法免疫治療組將治療分為孕前和孕后2個階段：無菌抽取配偶肘靜脈血20 mL(配偶血清HIV抗體、肝功能、梅毒抗體或肝炎病毒抗原抗體異常者，取健康第三方血)，2%肝素抗凝。以淋巴細胞分離液無菌分離淋巴細胞，以0.9%NaCl溶液洗滌干凈，制成淋巴細胞懸液，稀釋并保證淋巴細胞數(20～40)×106mL-1，于妻子前臂內側分4點皮內注射，每點0.25 mL，每3周治療1次，4次為1個療程。第4次治療結束3個月復查封閉抗體，陽性者鼓勵懷孕，孕后再次按照上述方法給予1個療程鞏固治療；陰性者可重復上述治療過程，第2個療程結束3個月復查封閉抗體，無論陰性、陽性均鼓勵妊娠，總治療不超過2個療程[4]。西藥治療組工具避孕3個月以上，再次妊娠后給予保胎治療：黃體酮制劑20 mg口服，每日1次；絨毛膜促性腺激素1 000 IU肌注，隔日1次；葉酸膠囊0.4 mg口服，每日1次；每周查外周血孕酮、HCG水平，據此調整藥物用量，直至孕周高于前次孕周2周以上。中西醫結合組治療亦分為孕前和孕后2個階段：孕前給予補腎益氣養血方口服，方藥組成：熟地黃20 g、紫河車10 g、枸杞子12 g、山萸肉12 g、覆盆子10 g、淫羊藿10 g、山藥12 g、當歸9 g、白芍9 g、香附6 g、紅花6 g，每日1劑，分2次溫服，共3個月。停藥后可自然受孕，孕后治療同西藥治療組。3組患者確定妊娠后均臥床休息，禁性生活，保持情緒穩定。

1.3觀察項目統計3組成功妊娠情況，以孕周高于既往流產孕周2周以上計為成功妊娠。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計學分析。計數資料以率表示，采用2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較采用方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1免疫治療組妊娠情況免疫治療組封閉抗體陽性59例，妊娠成功47例(79.66%)，再次流產12例；封閉抗體陰性3例，均發生再次流產。經Fisher’s檢驗，封閉抗體陰性與陽性患者妊娠成功率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.23組妊娠成功率比較免疫治療組成功妊娠47例，再次流產15例，妊娠成功率75.80%；西藥治療組成功妊娠45例，再次流產33例，妊娠成功率57.69%；中西醫結合組成功妊娠56例，再次流產12例，妊娠成功率82.35%。免疫治療組及中西醫結合組妊娠成功率均明顯高于西藥治療組(P均<0.05)，免疫治療組妊娠成功率與中西醫結合組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3　討　　論

現代醫學研究表明，孕婦體內的孕酮水平是一項衡量妊娠是否正常與預后的重要指標[5]。孕早期孕酮主要由妊娠黃體產生，8～10周后則由胎盤分泌，且隨妊娠進展逐漸上升，在孕5～10周內保持相對穩定，以降低子宮平滑肌興奮性和妊娠子宮對縮宮素的敏感性，確保受精卵的順利著床和妊娠穩定性[6]。若孕酮水平較低，將導致正常妊娠難以維持，引起先兆流產甚至難免流產[7]。HCG是由胎盤合體滋養層細胞分泌的一種糖蛋白激素，具有促進性腺發育作用。HCG由α、β 2個亞基組成，因β-HCG具有特異性，臨床一直將其血清學或尿液水平作為早期妊娠的常規檢驗項目[8]。受精后第1周即開始分泌HCG，在孕早期呈直線上升，具有維持早期妊娠黃體生長作用。孕早期孕酮與β-HCG水平呈正相關[9]。若β-HCG分泌不足，則會引起黃體功能不足，孕酮水平下降而流產。天然性孕激素黃體酮可補充孕酮的不足，具有增加子宮血供和促進蛻膜生長作用，為胎兒發育提供營養。口服黃體酮方便，有效服用量低，生物利用度好，且與肌注給藥臨床療效相當[10]。治療劑量的黃體酮安全有效，對胎兒生長發育無明顯影響[11]。葉酸是人體必需的水溶性B族維生素，參與體內多種代謝過程，因無法人體自身合成，必須依靠外界攝入[12]。孕婦葉酸缺乏，可引起胚胎細胞發育障礙以及新生兒神經管畸形，導致死胎、死產。研究表明，孕前3個月及孕后3個月每日攝取葉酸400μg，可有效降低胎兒神經管畸形率50%～70%[13]。故本研究采用黃體酮為主，適當補充絨毛膜促性腺激素，并輔以葉酸保胎的方案作為基礎保胎方案。

近年，越來越多的研究表明多數原因不明性復發性流產與免疫因素有關[14]。妊娠過程類似于同種異體移植，受精后，受男方HLA受體的致敏，女方T、B淋巴細胞產生封閉性抗體，封閉性抗體可與胚胎滋養細胞表面HLA抗原結合,阻斷母兒間免疫識別和免疫反應,從而阻斷母體淋巴細胞對滋養層細胞不良影響，保護胚胎或胎兒免受排斥，是維持正常妊娠的關鍵[15]，而約80%的原因不明性復發性流產患者存在封閉性抗體缺乏[16]。而臨床通過注射丈夫或健康第三方靜脈血淋巴細胞的方法，可使原因不明性復發性流產患者產生主動免疫以提高其免疫反應性，從而提高母體內封閉抗體水平，可有效阻止流產的再次發生[17]。

復發性流產隸屬于祖國醫學“數墮胎”范疇。對于其病機早有論述，如《素問·奇病論》有云：“胞脈者系于腎。”《女科集略》更明確指出：“女子腎臟系予胎，是母之真氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元。”而明代《廣嗣紀要》則認為：“養胎者血也，護胎者氣也。”《格致余論》更進一步指出：“今婦人之無子者，率由血少而不足以攝精也……然欲得子者，必須調補陰血，使無虧欠，乃可推其有余，以成胎孕。”傳統醫學認為，腎為封藏之本，藏先天生殖之精，主生殖，系胞胎，沖任二脈皆起于胞中，胎兒居于女子胞，全賴母體腎以系之，氣以載之，血以養之，沖任乃固。可見，腎虛為本病的主要病因病機[18]，但亦離不開氣的固攝和血的濡養功能。本研究針對病因辨證施治，確立補腎益氣養血的基本治療大法，在大補腎陰的基礎上兼顧益氣、養血，同時將中醫“不治已病，治未病”的思想貫徹于復發性流產的防治中，在下次受孕前即進行調理，使患者孕前氣血調和，腎氣充實，為備孕做好準備。補腎益氣養血方由養精種玉湯合五子衍宗丸加減化裁而成。方中采用入肝、腎兩經的熟地黃為君藥，取其滋腎補血、填精益髓之功效。紫河車為“血肉有情之品”，亦能補腎益精，益氣養血；枸杞子補腎益精，山萸肉補益肝腎、澀精固脫；覆盆子、淫羊藿、山藥溫補腎氣，有“陽中求陰”之意，正所謂“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮；善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”，是中醫學陰陽互根理論的重要體現；當歸為血中之氣藥，亦為血中之圣藥，能夠補血活血，具有安生胎、墮死胎的作用；白芍養血斂陰，諸藥共為臣藥。佐以香附、紅花理氣活血，去瘀生新。諸藥合用，滋腎陰、溫腎陽、填精血、調沖任，補而不滯、滋而不膩，從而促進生殖道血管增生，改善生殖器官血液供應[19]。

本研究結果表明，免疫治療組及中西醫結合組妊娠成功率均明顯高于西藥治療組，免疫治療組妊娠成功率與中西醫結合組比較差異無統計學意義。提示免疫治療與中西醫結合治療原因不明性復發性流產療效均優于單純西藥激素保胎治療，免疫治療與中西醫結合治療療效相當，臨床中可根據患者情況選擇應用。

[1]郭楠,劉雨生,周桂香,等. 129例自然妊娠與ART 術后妊娠早期流產胎兒絨毛染色體核型分析[J]. 安徽醫科大學學報,2013,48(2):163-166

[2]Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss:a committee opinion[J]. Fertil Steril,2013,99(1):63

[3]Hiby SE,Apps R,Sharkey AM,et al. Maternal activating KIRs protect against human reproductive failure mediated by fetal HLA-C2[J]. Clin Invest,2010,20(11):4102-4110

[4]李慶禹,趙磐琳,張碩. 主動免疫療法治療習慣性流產的臨床研究[J]. 中國優生與遺傳雜志,2012,20(2):72

[5]莫帶弟，黎艷金，王彥青. 血清孕酮水平在先兆流產中的價值觀察與評估[J]. 中外醫學研究，2013，11(4)：47-48

[6]樓躍民,劉雪君. 早孕、宮外孕、早期先兆流產β-HCG、E2和P測定的臨床意義[J]. 放射免疫學雜志,2010,23(4):471-472

[7]彭四華,彭其才,常麗. 動態監測血清HCG和孕酮在早早孕期先兆流產中的臨床意義[J]. 中國實用醫藥,2010,5(21):115-116

[8]Cole LA, Laidler LL，Muller CY. USA hCG reference service,10-year report[J]. Clin Biochem,2010,43(12):1013-1022

[9]高勝海,叢濤,王國禮,等. 聯合監測血CA125、孕酮、β-HCG值預測早期先兆流產結局[J]. 中國現代藥物應用,2009,3(18):70-71

[10] 鄭麗艷. 先兆流產采用黃體酮治療對圍生兒結局的影響探析[J]. 吉林醫學,2014,35(31):6932-6933

[11] 楊月輝. 黃體酮在早期流產中的治療及對圍生兒結局的影響[J]. 中外醫學研究,2015,13(12):145-146

[12] 陶杉,宋桂榮,葛曉靜. 大連市部分育齡婦女葉酸知信行現況調查[J]. 中國婦幼保健,2011,26(35):5602

[13] 王華,李敏,呂莉,等. 天津市新婚人群血清葉酸水平現況調查及正常參考值[J]. 中國婦幼保健,2011,26(30):4699

[14] Naderi-Mahabadi F,Zarei S,Fatemi R,et al. Association study of forkhead box P3 gene polymorphisms with unexplained recurrentspontaneous abortion[J]. J Reprod Immunol,2015,110:48-53

[15] Kreehetova LV,Nikolaeva MA,Vanko LV,et al. Optimal detection of selllm antipatemal antileukocytic antibodies after injeclion of allogenic lymphocytes in women with habitual abortion[J]. Bull Exp Bid Med,2012,153(5):726-729

[16] Lathi RB,Gray Hazard FK,Heerema-McKenney A,et al. First trimester miscarriage evaluation[J]. Semin Reprod Med,2011,29(6):463-469

[17] Wong LF,Porter TF,Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage[J]. Cochrane Database Syst Rev,2014,10:CD000112

[18] 鄭泳霞,羅頌平. 羅頌平教授治療復發性流產經驗舉隅[J]. 中醫臨床研究，2015,7(17):38-40

[19] 段恒,周瀅. 左歸丸對大鼠卵泡發育與卵巢血管生成的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志,2012,18(9):206-209

A comparative study of three different methods for clinical efficacy in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion

YANG Xiufang1, FENG YaBin1,JIANG RuiBo1,JIA Weijing1,BIAN Wenhui2

(1.Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, Hebei, China; 2.Hebei Province Hospital of traditional Chinese medicine,Shijiazhuang 050000,Hebei,China)

Objective It is to compare the clinical efficacy of three different treatment programs for unexplained recurrent spontaneous abortion(URSA) so as to provide the basis for the choice of clinical treatment. Methods 208 cases of URSA patients were chosen and divided into three groups after complete curettage of uterine cavity as 62 cases of immune treatment group, 78 cases of western medicine treatment group and 68 cases of Chinese and western medicine group. Lymphocyte immune therapy, hormone spuc and Bushen Yiqi Yangxue Recipe+ hormone therapy were adopted for corresponding group.The successful pregnancy rates in every group were compared. Results There were 47 successful pregnancy cases in immune treatment group,and the pregnancy success rate was 75.80%.In this group, 59 cases were positive and 47 cases were succeed to gain a successful pregnancy,while 3 cases of negative closed antibodies were failed to continue the pregnancy. There was statistically differences between the negative and the positive closed antibodies cases(P<0.05).There were 45 successful pregnancy cases in western medicine treatment group,and the pregnancy success rate was 57.69%;56 successful pregnancy cases in combination of Chinese and western group,and the pregnancy success rate was 82.35%.The pregnancy success rate of the immune treatment group and the combination of Chinese and western group were higher than that in the western medicine treatment group(P<0.05), no significant difference was found between the former two groups (P>0.05).Conclusion The curative effect of immue-therapy and combination of Chinese and western treatment on URSA were better than that of simple western medicine hormone,the curative effects of the former two treatment method are about the same.

unexplained recurrent spontaneous abortion;immunotherapy;spuc hormone; Bushen Yiqi Yangxue decoction

楊秀芳，女，碩士，副主任醫師，主要從事婦科生殖與不孕的研究。

邊文會，E-mail:bwh1966@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.26.004

R714.21

A

1008-8849(2016)26-2861-03

2016-03-30