利拉魯肽對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

馬存花，王小春，艾比拜·玉素甫

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830054)

?

·論著·

利拉魯肽對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

馬存花1,2，王小春2，艾比拜·玉素甫2

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830054)

目的探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與單純使用二甲雙胍對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響。方法收集30例2型糖尿病患者(使用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療)為試驗組，收集30例2型糖尿病患者(單純使用二甲雙胍治療)為對照組，比較兩組治療前及治療后3個月糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血清脂聯(lián)素、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平變化情況。結(jié)果試驗組HbA1c、HOMA-IR、NO、ET水平下降程度，以及血清脂聯(lián)素水平上升程度均較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論利拉魯肽較二甲雙胍對2型糖尿病患者改善胰島素抵抗的效果更為明顯。

2型糖尿病；利拉魯肽；二甲雙胍；胰島素抵抗

隨著人們生活水平的提高，全球糖尿病患者數(shù)目顯著增加，我國目前有糖尿病患者9 240萬人，其中2型糖尿病占90%以上[1-2]。二甲雙胍作為臨床工作中治療2型糖尿病的常見藥物之一，可有效控制體質(zhì)量并改善胰島素抵抗；而利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1類藥物，能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌，改善胰島素抵抗[3]，作為一種新型降糖藥物，具有廣闊的應(yīng)用前景。2014年9月至2015年6月，本研究觀察了利拉魯肽治療2型糖尿病時對胰島素抵抗的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年9月至2015年6月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者67例，隨機(jī)分為利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療組(試驗組)35例，單純二甲雙胍治療(對照組)32例。試驗組有5例中途失訪，對照組有2例中途失訪，共有60例受試者完成試驗。試驗組30例，其中男17例，女13例，年齡(45±10)歲，病程(5±3)年。對照組30例，其中男16例，女14例，年齡(44±10)歲，病程(5±3)年。兩組受試者年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排出標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病患者；(2)年齡18～70歲，男女不限；(3)使用利拉魯肽者簽署貴重藥品使用同意書，至少接受穩(wěn)定的利拉魯肽治療3個月；(4)血糖控制未達(dá)標(biāo)者(HbA1c為7%～10%)；(5)男性腹圍≥90 cm，女性腹圍≥85 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病或酮癥酸中毒病史；(2)使用胰島素或聯(lián)合使用二甲雙胍以外口服降糖藥物者；(3)對研究藥物不耐受或過敏或有禁忌證；(4)參與減肥項目，包括藥物和手術(shù)(12個月內(nèi))；(5)接受或需要連續(xù)2周以上的皮質(zhì)類固醇治療；(6)活動性肝病史，或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常值上限的2倍；(7)腎功能異常：血肌酐男性>1.4 mg/dL，女性>1.3 mg/dL，腎小球濾過率<60 mL/min；(8)惡性腫瘤史(5年內(nèi))；(9)妊娠及哺乳期或預(yù)期在研究期間會妊娠的女性。

1.3方法兩組受試者均由專業(yè)人員指導(dǎo)飲食、運動、利拉魯肽注射技術(shù)、指尖血糖監(jiān)測技術(shù)。兩組受試者均給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司)1.5 g/d口服降糖，2周后對照組繼續(xù)原治療方案不變，試驗組繼續(xù)口服二甲雙胍1.5 g/d，同時每日1次利拉魯肽0.6 mg(丹麥諾和諾德公司)早餐前皮下注射；7 d后監(jiān)測指尖空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PBG)>11.1 mmol/L者利拉魯肽加量至每日1.2 mg皮下注射；再7 d后監(jiān)測指尖FPG>7.0 mmol/L，或2 h PBG>11.1 mmol/L者利拉魯肽加量至每日1.8 mg皮下注射，最大劑量為1.8 mg/d。試驗組最終利拉魯肽用量為(1.6±0.4)mg/d，兩組二甲雙胍用量為1.5 g/d。

1.4觀察指標(biāo)兩組受試者治療前抽取靜脈血行胰島素釋放試驗(血清葡萄糖、血清胰島素)、HbA1c、血清脂聯(lián)素、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)檢查，并計算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，治療后每周隨訪1次了解藥物使用情況及有無藥物不良反應(yīng)發(fā)生。治療3個月后隨訪復(fù)查以上項目。HOMA-IR=FPG水平×空腹胰島素水平/22.5。

1.5不良反應(yīng)判定若用藥期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚紅腫等癥狀，肝腎功異常或低血糖反應(yīng)(血糖<3.9 mmol/L)且無法耐受者則記錄并退出試驗。

2　結(jié)　　果

2.1試驗組治療前、后治療效果比較試驗組治療3個月后HbA1c、FPG、2 h PBG、NO、ET、HOMA-IR水平較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療3個月后脂聯(lián)素水平較治療前上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2對照組治療前、后治療效果比較對照組治療3個月后HbA1c、FPG、2 h PBG、NO、ET、HOMA-IR水平較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療3個月后脂聯(lián)素水平較治療前上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1　　試驗組治療前、后各項指標(biāo)比較±s)

表2　　對照組治療前、后各項指標(biāo)比較±s)

表3　　兩組治療前、后各項指標(biāo)差值比較±s)

2.3兩組治療效果比較試驗組治療前、后HbA1c、FPG、2 h PBG、NO、ET、HOMA-IR水平差值較對照組變化顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3　討　　論

世界各地糖尿病的患病率均在持續(xù)上升[1-3]，目前我國糖尿病患病率已達(dá)11.6%，接受治療者中血糖控制達(dá)標(biāo)者僅占39.7%[4-5]。糖尿病已成為目前主要的內(nèi)分泌代謝疾病之一，主要的致病機(jī)制是胰島β細(xì)胞衰竭、胰島素抵抗。利拉魯肽是一種人工合成的胰高血糖素樣肽-1類似物，Drab[6]及Vilsboll[7]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽有改善糖尿病胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞的功能[4]，作為一種新型降糖藥物，其具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

HbAlc是對糖尿病患者近4～8周內(nèi)平均血糖控制水平的一種監(jiān)測指標(biāo)[8]，F(xiàn)PG及2 h PBG可直接反映血糖控制情況，在本研究中可觀察到，試驗組治療后HbA1c水平下降程度較對照組更加明顯(P<0.05)，且兩組治療前、后HbA1c、FPG水平變化差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍較單純二甲雙胍治療糖尿病血糖控制效果更佳。各項研究已證實，利拉魯肽降血糖呈葡萄糖濃度依賴性，很少引起低血糖[9]，本研究中使用利拉魯肽的患者均未發(fā)生低血糖。

動脈粥樣硬化是糖尿病最常見的并發(fā)癥[10]。動脈粥樣硬化的使動因子為內(nèi)皮功能紊亂，其主要形成機(jī)制是血管活性物質(zhì)NO、ET分泌異常，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，內(nèi)皮功能失調(diào)[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可通過抑制NF-kBp65磷酸化在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上增加eNOS表達(dá)、降低iNOS的表達(dá)，改善內(nèi)皮功能，從而預(yù)防糖尿病動脈粥樣硬化[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組較對照組的NO、ET水平下降明顯，提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍較單純使用二甲雙胍改善內(nèi)皮功能更有效。

脂聯(lián)素是一種在脂肪細(xì)胞高度特異性表達(dá)的脂肪因子，Sowers[14]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可改善胰島素抵抗，其作用機(jī)制為增強(qiáng)胰島素在骨骼肌和肝組織中的敏感性，刺激骨骼肌對葡萄糖的攝取和脂肪酸氧化，并降低肝組織中的糖原異生，從而改善胰島素抵抗。脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗程度呈反比，脂聯(lián)素作為一種保護(hù)因子，有延緩慢性并發(fā)癥進(jìn)展的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組較對照組脂聯(lián)素上升更明顯，提示利拉魯肽具有升高脂聯(lián)素作用，從而改善胰島素抵抗。

糖尿病要想良好地控制血糖，首先要改善胰島素抵抗，評估胰島素抵抗嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)為HOMA-IR[15]，該值越高提示胰島素抵抗程度越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組HOMA-IR下降程度較對照組更顯著，提示利拉魯肽有改善胰島素抵抗作用。

本研究的缺陷首先是入選患者例數(shù)較少，導(dǎo)致研究樣本數(shù)較少，在后續(xù)的研究中會進(jìn)一步加大樣本數(shù)量，使結(jié)果更具有說服力；其次，本研究中試驗組及對照組二甲雙胍用量均為1.5 g/d，二甲雙胍用量未達(dá)最大量，在后續(xù)研究中可進(jìn)一步研究二甲雙胍用量在2.0 g/d時與利拉魯肽聯(lián)合治療較單純二甲雙胍(2.0 g/d)改善胰島素抵抗效果比較；再次，本研究歷時較短，僅觀察治療3個月，此后治療效果未得以體現(xiàn)，后續(xù)研究中可繼續(xù)觀察治療6個月，9個月，1年甚至更久的降糖及改善胰島素抵抗效果，從臨床角度對利拉魯肽有更深刻的認(rèn)識。

綜上所述，胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽具有良好的降糖效果，同時還具有改善胰島素抵抗作用，在降糖同時很少發(fā)生低血糖，作為一種新型的降糖藥物，具有很好的臨床應(yīng)用前景。

[1]Bolen S,Feldman L,Vassy J,et al.Systematic review:comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus[J].Ann Intern Med,2007,147(6):386-399.

[2]劉賽琴．胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究[J]．醫(yī)學(xué)美學(xué)美容，2015,16(4)：28-29．

[3]萬杰君，羅彩嫻．利拉魯肽與脂聯(lián)素關(guān)系的研究進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(2)：307-309．

[4]牛顏麗，吳國富，袁靖．胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17(1)：56-60．

[5]Xu Y,Wang LM,He J,et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA,2013,310(9):948-958.

[6]Drab SR.Clinical studies of liraglutide,a novel,once-daily human glucagon-like peptide-1 analog for improved management of type 2 diabetes mellitus[J].Pharmacotherapy,2009,29(12):43-54.

[7]Vilsboll T.The effects of glucagon-like peptide-1 on the beta cell[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(1):11-18.

[8]李順君，黃文芳，饒紹琴，等．糖化血紅蛋白測定方法學(xué)評價[J]．檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2007，4(5)：381-383．

[9]潘長玉．長效人胰升血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽的安全性回顧[J]．中國糖尿病雜志，2011，19(7)：555-558．

[10]代喆，季振中，王樺，等．2型糖尿病患者血糖波動與血管并發(fā)癥的關(guān)系及其相關(guān)因素分析[J]．中華糖尿病雜志，2012，4(10)：618-624．

[11]Madden JA.Role of the vascular endothelium and plaque in acute ischemic stroke[J].Neurology,2012,79(Suppl 1):S58-62.

[12]Nagareddy PR,Xia Z,Mcneill JH,et al.Increased expression of iNOS is associated with endothelial dysfunction and impaired pressor responsiveness in streptozotocin-induced diabetes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289(5):2144-2152.

[13]戴堯，趙麗麗，陳明衛(wèi)，等.利拉魯肽通過抑制核因子kB p65磷酸化調(diào)控人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)[J].中華糖尿病雜志，2014,6(9)：678-682.

[14]Sowers JR.Endocrine functions of adipose tissue:focus on adiponectin[J].Clin Cornerstone,2008,9(1):32-38.

[15]張家慶．HOMA2-IR是個較好的胰島素抵抗指數(shù)[J]．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(4)：304-305．

Influence of liraglutide on insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus

MACunhua1，2，WANGXiaochun2，Aibibai·Yusufu2

(1.DepartmentofEndocrinology,FifthAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830000,China;2.DepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830054,China)

ObjectiveTo investigate the influence of liraglutide combined with metformin and simple metformin on insulin resistance in the patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsThirty patients with T2DM treated by liraglutide combined with metformin were collected as the experimental group,while other 30 patients with T2DM treated by single metformin were collected as the control group.The changes of HbA1c,HOMA-IR,adiponectin,NO and ET before treatment and at 3 months after treatment were compared between the two groups.ResultsThe decrease degree of HbA1c,HOMA-IR,NO and ET and the increase degree of adipodectin in the experimental group were more significant than those in the control group with statistical differences between the two groups(P<0.05).ConclusionLiraglutide has more significant effect than metformin for improving the insulin resistance in the patients with T2DM.

type 2 diabetes;liraglutide;metformin;insulin resistance

馬存花，女，醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌相關(guān)疾病研究及臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.17.016

A

1673-4130(2016)17-2398-03

2016-03-05

2016-05-13)