裴保香：精準(zhǔn)推進(jìn)靜脈營養(yǎng)制劑的配制、審核和質(zhì)量控制

費(fèi)菲　王琳　趙海　曲莉莉

在2015年底舉辦的高危藥品與用藥安全評價研討會暨醫(yī)療機(jī)構(gòu)高警示藥品管理標(biāo)準(zhǔn)示范項目啟動儀式上，中國醫(yī)藥教育協(xié)會高危藥品管理專業(yè)委員會副主任委員、解放軍總醫(yī)院藥品保障中心副主任藥師裴保香在講座中指出，醫(yī)院靜脈營養(yǎng)制劑配置工作中集中了很多高危藥品，在藥房和病房的流轉(zhuǎn)過程中需要精心管理和精準(zhǔn)的計算。

腸外營養(yǎng)（TPN），如何合理配置？

“TPN在混合、儲藏過程中穩(wěn)定性會有所下降：有效成分含量降低、療效下降；或給患者身體帶來危害。我們在藥房配置的過程中，要注意不讓TPN的微粒給患者造成一些附加的危害。”裴保香表示。

TPN中的微粒帶來的危害：>5um的粒子可沉積于肺部，<5um的粒子則沉積在肝、脾及骨髓中。微粒進(jìn)入體內(nèi)引起局部循環(huán)障礙、血管栓塞、水腫、靜脈炎、肉芽腫等。{陳蓮珍，曾艷.全腸外營養(yǎng)液配置穩(wěn)定性的影響因素和應(yīng)對措施[J].臨床藥物治療雜志，2009，7（6）：37-41.}

如何預(yù)防這一情況？裴保香表示，一是選擇質(zhì)量合格的藥品；二是正確配置處方（藥物、用法用量、配伍禁忌、液體量等）；三是嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作和規(guī)范配置；四是注意環(huán)境及空氣的凈化；五是建立靜脈藥物配置中心。

在使用之前，要對患者進(jìn)行營養(yǎng)不良風(fēng)險篩選評價：0分為營養(yǎng)狀況正常；1分為輕度營養(yǎng)不良，3個月內(nèi)體重丟失>5%，或僅為前一周飲食正常需求的50%～75%；2分為中度營養(yǎng)不良，2個月內(nèi)體重丟失>5%，或體質(zhì)指數(shù)（BMI）18.5-20.5+一般狀況差，或僅為前一周飲食正常需求的25%～60%；3分為中度營養(yǎng)不良，1個月內(nèi)體重丟失>5%，或BMI<18.5+一般狀況差，或僅為前一周飲食正常的0%-25%。疾病嚴(yán)重程度（營養(yǎng)需求增加程度）：0分為營養(yǎng)需求正常；1分為慢性疾病急性加重、慢性疾病發(fā)生骨折、腫瘤、糖尿病、肝硬化、血液透析患者；2分為比較大的腹部手術(shù)、中風(fēng)、嚴(yán)重肺炎、惡性血液腫瘤；3分為腦損傷、骨髓移植、ICU患者（APACHE>10）；年齡≥70歲加1分，如果患者風(fēng)險評價總分≥3分，需進(jìn)行營養(yǎng)支持。（ClinNutrition，2003，22：415-421.）

在臨床營養(yǎng)支持時，要對實施途徑進(jìn)行選擇：腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）還是腸外營養(yǎng)（PN）？裴保香指出，選擇營養(yǎng)支持方法的原則，腸外營養(yǎng)與腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，需要明確的一點是優(yōu)先選擇腸內(nèi)營養(yǎng)；腸內(nèi)營養(yǎng)不足時，可用腸外營養(yǎng)加強(qiáng)；營養(yǎng)需要量較高或期望短期內(nèi)改善營養(yǎng)狀況時可用腸外營養(yǎng)。

對于能量，蛋白質(zhì)攝取不足的患者，根據(jù)有無胃腸道功能做出不同的選擇。胃腸道有功能但不能經(jīng)口正常攝食的患者應(yīng)該及早給予腸內(nèi)營養(yǎng)。短期（<3周）可經(jīng)鼻胃管、鼻腸管實施腸內(nèi)營養(yǎng)，長期（>3周）則經(jīng)胃造口、空腸造口實施腸內(nèi)營養(yǎng)。

患者胃腸功能良好時，通過整蛋白營養(yǎng)配方，正常飲食即可；如胃腸功能受損時可給予要素膳，蛋白型營養(yǎng)。在腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受或不足的情況下，再經(jīng)腸外營養(yǎng)補(bǔ)充。如果要在短期內(nèi)補(bǔ)充好營養(yǎng)，可以實施腸外營養(yǎng)。

選擇營養(yǎng)支持方法的原則：大部分住院患者的實際能量消耗通常低于經(jīng)典的方程式或教科書上的公式推算出來的值。在敗血癥或創(chuàng)傷的急性代謝期，不主張采用高熱卡營養(yǎng)支持獲得正氮平衡或氮平衡；水、電解質(zhì)生理需要量是維持生命所必需；中、重度營養(yǎng)不良（不足）的大手術(shù)，術(shù)前應(yīng)給予10-14天的營養(yǎng)治療。只要胃腸道允許，盡可能選擇腸內(nèi)營養(yǎng)（包括管飼）。醫(yī)院接診的患者需要大手術(shù)時，尤其是接受肝膽外科手術(shù)，醫(yī)生從門診時就對其進(jìn)行營養(yǎng)評估，如患者營養(yǎng)狀況不佳，要提前實施營養(yǎng)支持，有助于患者術(shù)后康復(fù)，而不是等患者住院再進(jìn)行營養(yǎng)支持。

對于腸外營養(yǎng)的合理供給方面，要對熱氮比進(jìn)行考量。如果沒有至輕度應(yīng)激（正常，基礎(chǔ)氮需要）為0.15g氮/（kg·d），0.8～1.0g蛋白質(zhì)，熱氮比為150-190：1；中度應(yīng)激（中等氮增加需要）0.20g氮/（kg·d），1.0～1.5g蛋白質(zhì)，熱氮比為150：1；嚴(yán)重應(yīng)激（高度的氮需要）0.30g氮/（kg·d），1.5～2.0g蛋白質(zhì)，熱氮比為100-150：1。

TPN，如何維持穩(wěn)定性？

裴保香著重強(qiáng)調(diào)了有關(guān)維持TPN的穩(wěn)定性的問題。脂肪乳劑加入TPN后，多種因素如溫度升高、pH降低及加入電解質(zhì)等可能使脂肪乳的乳滴相互融合，粒徑增大，發(fā)生明顯的兩相分離，成為“破乳”。人肺部的微血管直徑大約為5um，如乳滴的粒徑超過5um，乳滴易停留在這些部位，造成肺栓塞。中國藥典規(guī)定，靜脈用乳狀液型注射液中的乳滴粒度的90%應(yīng)在1um以下，不得有大于5um的乳滴。

人體的營養(yǎng)成分包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)、維生素、微量元素。TPN模擬提供給正常人體需要的營養(yǎng)成分。哪些因素會影響TPN的穩(wěn)定性？

磷脂脂肪乳劑由甘油三酯、磷脂、甘油及水組成，磷脂起乳化劑作用，使甘油三酯能溶解在水中，還可以使脂肪顆粒表面帶負(fù)電荷，產(chǎn)生35mV電位，構(gòu)成能量屏障，使脂肪顆粒之間互相排斥，難以靠近，以保持穩(wěn)定性。

pH值 脂肪乳劑的正常pH值范圍為pH≈8，隨著其他營養(yǎng)成分的加入，pH值都會下降。當(dāng)pH<5.0時，脂肪顆粒表面磷脂分子的親水端發(fā)生電離改變，以致脂肪顆粒之間排斥力減弱，脂肪乳劑穩(wěn)定性會受影響。當(dāng)pH<2.5時，負(fù)電位完全消失，脂肪顆粒之間排斥力為零，能量屏障消失，脂肪顆粒漸相靠攏，磷脂膜變薄，機(jī)械屏障也解體，最終導(dǎo)致脂肪顆粒聚集和融合。

葡萄糖 葡萄糖液為偏酸性液體，其pH值約為3.5～5.5，脂肪乳劑的pH則約為8，因此不能直接與脂肪乳劑混合，否則會因pH的急速下降而破壞脂肪乳劑的穩(wěn)定性。TPN成品中葡萄糖的最終濃度應(yīng)大于23%～25%時，有利于成品的穩(wěn)定。應(yīng)限制50%葡萄糖的用量，因其為高滲液可使脂肪顆粒產(chǎn)生聚集，穩(wěn)定性下降。因此配置TPN時，要計算葡萄糖的濃度。

氨基酸 氨基酸其結(jié)構(gòu)特點是能接受或釋放H+，因而具緩沖和調(diào)節(jié)pH的作用。氨基酸的量越大，緩沖能力也越強(qiáng)，TPN中氨基酸液的濃度不要低于2.5%。

電解質(zhì) 電解質(zhì)是一個對穩(wěn)定性最活躍的破壞因素。當(dāng)TPN中電解質(zhì)的陽離子達(dá)到一定濃度時，可中和脂粒表面的負(fù)電荷，減除其相互間的排斥力，促使脂粒凝聚。陽離子的離子價越高，中和負(fù)電荷的能力就越強(qiáng)，越容易促使脂粒凝聚。TPN中脂肪顆粒的破壞能力：三價離子（如Fe3+）>二價離子（如Ca2+）>單價離子（如Na+），不要將濃鹽（10%NaCl溶液）與脂肪乳直接混合。我院嚴(yán)格要求不允許加入三價離子，對于二價離子或單價離子則要結(jié)合人體需要進(jìn)行分配。

脂肪酸類別 TPN中脂肪酸包括長鏈脂肪酸脂肪乳（LCT）和中長鏈脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）。LCT/MCT配成的營養(yǎng)液穩(wěn)定性要強(qiáng)于LCT配制出的營養(yǎng)液。在經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，優(yōu)先選用LCT/MCT。（DriscoDF，etaLJParenterEnteralNutr，2000，24（1）：15-22.）

貯存溫度和時間 隨著溫度升高，脂粒運(yùn)動增加，其相互碰沖的機(jī)會增多，易發(fā)生凝聚。一般在室溫下（22℃～25℃）36小時內(nèi)穩(wěn)定，超過48小時或35℃下12小時后脂粒開始聚集和融合。在4℃下冷藏7天，再于室溫下放置48小時，則出現(xiàn)脂肪微粒破壞。因此配好的TPN液在室溫條件下24小時內(nèi)可以使用。

包材 聚氯乙烯（PVC）袋可在24小時內(nèi)保持穩(wěn)定，PVC對維生素A、胰島素的吸附較強(qiáng)。乙烯乙酸酯（EVA）袋在1周內(nèi)保持穩(wěn)定，EVA袋對維生素E的吸附較強(qiáng)。

維生素 Allwood MC等[Clinical Nutrition，2000，19（5）：339-342]文獻(xiàn)報道，脂肪乳劑和氨基酸能在一定程度保護(hù)維生素A，但紫外線能迅速破壞維生素A，用棕色外罩保護(hù)則可避免損失；維生素A會被吸附到PVC輸注器具上，PVC袋對維生素A棕櫚酸酯吸附<維生素A醋酸酯。維生素B，遇到某些氨基酸輸液產(chǎn)品中的還原性保護(hù)劑亞硫酸氫鹽后分解，隨pH升高其分解增加。維生素B2和維生素B2一旦直接暴露于陽光下有80%遭破壞，但在間接陽光和熒光照射下仍維持穩(wěn)定。其他B族維生素在腸外營養(yǎng)液中較為穩(wěn)定。另據(jù)Dupertuis等[J Parenter Enteral Nutr，2002，26（5）：310-316.]文獻(xiàn)報道，室溫下維生素C在EVA袋中半衰期為3.2小時；當(dāng)營養(yǎng)液的pH值越接近7，降解速率越大。我院不允許在TPN中加入維生素c注射液。微量元素制劑在營養(yǎng)液中經(jīng)高溫或冷凍24小時仍可保持穩(wěn)定。綜合分析影響因素，在TPN中，pH值為5-6，葡萄糖濃度<23%，一價陽離子<150mmol/L（包括鉀、鈉離子），其中鉀離子<45mmol/L，二價陽離子<4mmol/L（包括鈣、鎂離子），有機(jī)磷<15mmol/L有利于TPN穩(wěn)定性。

TPN配伍禁忌

PVC袋會對胰島素有一定的吸附作用；將胰島素加入PVC容器中，3小時內(nèi)下降為原藥濃度的88%，48小時下降為65%，因此建議胰島素單獨(dú)使用，不加入3升袋中。

為確保TPN營養(yǎng)液的安全性和有效性，目前主張不向混合營養(yǎng)液中添加其他藥物，也不宜在經(jīng)靜脈輸注營養(yǎng)液的線路中投給其他藥物。如必須經(jīng)營養(yǎng)液輸注線路輸人其他藥物時，則應(yīng)先停輸營養(yǎng)液，并在輸入其他藥物的前后，均用0.9%滅菌鹽水沖洗輸液管道。