腎癌與維生素D相關性研究進展

林光正　于哲　譚萬龍

[摘要]近年來，維生素D相關的研究迅速開展，維生素D在血鈣調節、維持骨骼穩態方面起著重要的作用，較多研究發現維生素D對多種腫瘤都有抑制作用，近年流行病學研究也發現充足的維生素D可能抑制腎癌的發生及發展，目前主要機制可能是通過抑制腫瘤增殖、分化、抗腫瘤血管生成、促進凋亡、免疫調節等途徑抑制腎細胞癌，這也為預防和治療腎癌的新方法。本文就腎癌與維生素D、維生素D結合蛋白以及維生素D受體的研究進展予以綜述。

[關鍵詞]腎癌；維生素D；維生素D結合蛋白；維生素D受體

[中圖分類號]R737.11 [文獻標識碼]A [文章編號]2095-0616（2016）02-34-04

腎細胞癌（kidney cancer）是起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤病死率中居第13位，全世界每年新增約33.8萬腎癌患者，且近年來腎癌發病率仍以平均每年1.6%的速度持續增長，因此危險因素的研究對腎癌的預防甚至治療具有重要意義。目前的流行病學證據認為腎癌的發病與遺傳、吸煙、肥胖、高血壓等有關，而在最近的研究中，維生素D（vitamin D，VD）與腎癌的關系也受到了廣泛的關注。VD是一種脂溶性類固醇衍生物，主要參與血鈣調節，維持骨骼穩態。近年來，國內外多項研究逐漸認識到VD同樣能調節細胞增殖、分化，具有免疫功能調節甚至抑制腫瘤的作用。盡管流行病學調查并未證實VD和腎癌之間的關系，但國內外多項基礎和臨床研究已證實了VD對腎癌有抑制作用。本文就近年來腎癌與VD相關的研究作一綜述。

1.維生素D的概述

維生素D是人體維持生命所必需的營養素，主要有麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（VD3）兩種形式，其中以VD0為主。VD主要來源于飲食補充和皮膚合成，飲食包括包括乳制品、魚肝油及蛋類等，約90%來源于皮膚合成。皮膚在紫外線照射下將7-脫氫膽固醇轉變合成VD2，當VD2進入血液后，大部分與VD結合蛋白（Vitamin D bindingprotein，VDBP）結合進行運輸，首先在肝臟中的微粒體內被25-羥化酶羥化為25-羥維生素D2[25（OH）D2，也稱骨化二醇，是VD，在血液循環中的主要代謝物，一般用其來評估體內VD2狀況]，接著被運輸到腎臟后，在近端小管上皮細胞中被la-羥化酶（1a-OHase或CYP2781）被羥化為1，25-羥維生素D2[1，25-（OH）2D2，也成骨化三醇，VD最具活性的代謝物，需與VD受體（Vitamin D receptor）相結合發揮生物效應]，最后通過血液循環輸送到各靶器官從而發揮生物學作用。目前國際上以血清25（OH）D濃度來衡量人體VD營養狀況，25（OH）D低于30nmol/L視為VD不足，低于20nmol/L視為VD缺乏。加州大學的研究指出全球可能有一半以上的人口VD缺乏。我國的中老年人群中VD缺乏與不足人群分別占69.2%和24.4%，可見我國VD缺乏也較為普遍。

2.腎癌與維生素D關系的研究

流行病學研究方面，Gallicchio教授的團隊在以美國為主的八個地區開展了多中心的前瞻性研究，根據調查問卷采集到的信息進行評估后發現VD與腎癌的發病并沒有顯著相關性，美國的另一個研究也持有同樣的觀點。然而在近幾年的研究中，也出現不用的觀點，歐洲的一個前瞻性隊列研究，對9791個研究對象進行了長達28年的隨訪，結果發現血清VD水平與腎癌的發生風險呈負相關。同樣，由40萬丹麥人參與的健康研究，在8年的追蹤隨訪中，共有560例確診為腎癌，研究結果顯示，高水平VD可以降低腎癌約19%的發病風險，但與腎癌的死亡率可能成正相關。現有的大多數VD相關的流行病學研究采用的是包括病例一對照研究和隊列研究在內的觀察性研究方法，相關的隨機干預實驗報道較少，更多的相關研究亟待開展。

在實驗研究方面，Nagakura等在1986年開展了關于腎癌和VD關系的體外實驗，研究將VD加入人腎癌細胞株KU-2中，發現VD明顯抑制了腎癌細胞的增殖和集落形成。Fujioka等研究發現在接種腎癌的BALB/c小鼠體內，VD明顯抑制腫瘤生長并延長了小鼠的生命。研究還發現，在有轉移病灶的小鼠模型中，肺和肝轉移病灶在VD的作用下有了明顯減小，該研究為治療腎癌，尤其是有轉移性腎癌提供了另一種可能。Dormoy的團隊進行進一步深入研究，發現在異體移植腎癌的小鼠體內，VD最終可以將患病小鼠治愈，可能的機制是通過抑制SHH-Gli信號通路的激活。VD衍生物也受到了較多關注，通過在體內、體外模型中驗證，研究發現VD衍生物也可以預防腎癌，甚至比VD更有效地減小了腎癌的大小。

3.腎癌與維生素D結合蛋白

多項研究表明VDBP也可能是一些癌癥的病因，如膀胱癌、前列腺癌以及胰腺癌，而在與腎癌方面的研究仍然較少。芬蘭一項長達20年的前瞻性隊列研究，共納入了30萬個吸煙男性，通過研究發現在男性中高濃度的VDBP顯著地降低了腎癌的發病風險，然而該研究僅研究了男性人群，需要更大的人群及不同國家的研究對這一結果進行進一步的炎癥。在機制研究上尚未有相關報道，可能機制是VDBP作為血液循環內VD的轉運蛋白，可以通過調節VD的濃度進一步影響疾病的發展。也有觀點認為VDBP可能直接作用于疾病，而與VD生物學功能無關，Speeckaert教授曾發現B/T細胞糖苷酶可以將VDBP去糖基成DVBP-巨噬細胞活化因子，通過增強促凋亡活性進而誘導癌細胞的凋亡，這也為與腎癌的作用機制研究提供了可能的方向。目前在腎癌與VD直接作用機制上的研究仍是空白，可能及明確的機制仍需積極的探索及挖掘。

4.腎癌與維生素D受體

維生素D受體是屬于類固醇激素/甲狀腺激素受體超級族的成員，VDR基因定位于12號染色體，長約75kb，目前發現VDR基因多態性與多個酶切位點相關，最常見的是：BsmI、Apal、TagI和FokI4個類型。初步研究認為VDR基因的變異可顯著增高腎癌的發病風險，不同多態性位點的分析也是最新的研究方向，Obara等在日本人中進行研究，包括135例病例與150例對照，發現ApaI位點AA基因型患腎癌的危險性增加并且預后更差。日本另一項關于多態性的研究中，Ikuyama[231檢測了102例病例和104例對照的TaqI位點，研究結果顯示TT基因型的腎癌患者進展較為迅速，可能提示該基因型與疾病的進展有密切關系。北印度的病例對照研究進一步發現，BsmI位點的bb型和FokI位點的ff型可能會增加腎癌的發病可能，此外還發現FokI位點的FF型與Ff以及ff型相比，有更低的組織學分級及病理分期。中國的研究者就這一問題作meta分析后發現，在亞洲人中ApaI AA、BsmI BB、FokI FF以及FokI f等位基因型與腎癌的發病風險呈正相關，然而在高加索人中并沒有發現明顯的相關性。

VDR的基因多態性與腫瘤作用機制仍不明確，目前普遍認為VD及其類似物是通過VDR介導把腫瘤細胞的生長周期固定在G0/G1期，阻止其進入s期，從而抑制腫瘤細胞的增殖。

5.小結

流行病學數據顯示，很多國家和地區普遍存在VD不足的現象，且較多研究發現與多種腫瘤的發生與發展顯著相關。而在與腎癌的研究中，盡管VD的相關研究將腎癌的預防和治療推入了一個嶄新的領域，仍需要開展更多的前瞻性干預實驗為VD在腎癌的預防和治療上提供更多的直接證據。目前，體內外的研究證實，VD具有機制腫瘤增殖、促進凋亡、抑制分化、抑制腫瘤血管侵犯等作用，也有其他實驗認為VD通過對免疫系統的調節間接對腫瘤的發生發展產生影響。盡管如此，VD對腫瘤預防和治療的關鍵機制仍尚未可知。為了更好地應用vD于腎癌的預防與治療，腎癌發生發展過程中vD結合蛋白以及vD受體介導的信號通路也是未來研究的熱點與重點。雖然vD制劑的應用給Rcc的治療與預防翻開了新的篇章，但在實際應用中如仍無法避免不良反應，仍亟待開發臨床實用的VD制劑，充分發揮抗腫瘤作用。綜上所述，VD在腎癌的預防和治療上具有較好的研究與應用前景，進一步深入了解與分析兩者之間的相關機制并進行廣泛的臨床干預實驗對于未來腎癌的預防和治療具有重要意義。