多西他賽治療紫杉醇耐藥乳腺癌的療效

李云霞

[摘 要] 目的：分析多西他賽對于紫杉醇耐藥的乳腺癌臨床效果及安全性，探討其臨床應用價值。方法：以我院2013年12月—2014年12月收治的87例接受多西他賽治療的紫杉醇耐藥乳腺癌患者為研究對象，分析其療效及毒副作用，探討多西他賽治療效果的影響因素及安全性。結果：87例紫杉醇耐藥乳腺癌患者中，35例為原發耐藥，占40.23%，52例為繼發耐藥，占59.77%。多西他賽治療客觀緩解率為67.82%，臨床獲益率為86.21%，不同耐藥情況患者臨床療效比較，差異無統計學意義（P>0.05）。血液學毒副反應以Ⅲ度白細胞計數降低、Ⅳ度中性粒細胞減少為主，分別占55.17%、65.52%。患者平均PFS為（4.52±1.08）個月，原發耐藥組患者平均PFS為（2.82±0.47）個月，顯著低于繼發耐藥組的（5.71±1.33）個月，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：多西他賽治療紫杉醇耐藥乳腺癌能夠得到一定的客觀緩解率與臨床獲益率，亞組分析顯示原發耐藥者對多西他賽反應性差。

[關鍵詞] 多西他賽；紫杉醇；耐藥；乳腺癌；影響因素

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）04-031-03

DOI：10.11876/mimt201604012

近年來乳腺癌發病率以每年3%的速度增長，對女性生命健康造成了嚴重威脅[1]。20世紀90年代起，紫杉醇的應用為乳腺癌術后輔助化療開辟了新的前景，含紫杉醇的化療方案在改善患者無病生存率、總生存率方面較蒽環類藥物的顯著優勢已得到廣泛認可[2]。但臨床亦有部分患者對于紫杉醇耐藥，有學者將多西紫杉醇（多西他賽）用于紫杉醇耐藥乳腺癌的解救治療，取得了一定成效[3]。為了解上述結論可行性，本研究選取87例患者分析該方案的安全性以及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以我院2013年12月—2014年12月收治的87例接受多西他賽治療的紫杉醇耐藥乳腺癌患者為研究對象，所有患者均經病理檢查確診乳腺癌，既往接受紫杉醇輔助化療。排除病歷資料不完整或療效、疾病進展時間（TTP）、治療失敗時間（TTF）無法評價者。患者Her-2陽性25例、陰性59例、3例未查；單用紫杉醇26例、紫杉醇聯合其他藥物61例。

1.2 治療方案

紫杉醇治療方案參照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南中標準劑量[4]：三周療：紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注，d 1，21 d為1周期；周療：紫杉醇

80 mg/m2靜脈滴注，每周1次。多西他賽治療方案為：60～100 mg/m2靜脈滴注，d 1，21 d為1周期，有效者持續用藥至疾病進展或不良反應無法耐受。

1.3 分析方法

1.3.1 耐藥分析 按照患者耐藥情況分為原發耐藥組、繼發耐藥組[5]：原發耐藥：紫杉醇治療無效，或既往接受紫杉醇輔助化療，但無病生存期（DFS）不足12個月；繼發耐藥：紫杉醇治療達完全緩解（CR）或部分緩解（PR），但治療期間出現疾病進展（PD），或既往接受紫杉醇輔助化療，DFS超過12個月但出現乳腺癌復發。

1.3.2 療效及毒副作用評價 療效評價參照實體瘤療效評價新標準（RECIST v1.1），對患者多西他賽治療結束后臨床療效進行評價，包括CR、PR、穩定（SD）及PD，客觀緩解率為CR+PR，臨床獲益為CR+PR+SD，且持續24周以上[6]。記錄不同耐藥情況患者無進展生存期（PFS）。

毒副作用評價參照世界衛生組織（WHO）化療藥物毒性反應分度標準，觀察患者治療期間血液學毒副反應發生情況，評價多西他賽的血液學毒性[7]。

1.4 統計學分析

數據采用SPSS18.0軟件分析，評價數據以（n/%）表示，χ2檢驗，以P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 耐藥情況

87例紫杉醇耐藥乳腺癌患者中，35例為原發耐藥，占40.23%，52例為繼發耐藥，占59.77%。

2.2 療效評價

患者客觀緩解率為67.82%，臨床獲益率為86.21%，原發耐藥組和繼發耐藥組緩解率分別為65.71%VS69.23%、臨床獲益率為85.71%VS86.54%，不同耐藥情況患者組間差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 血液學毒副反應評價

患者血液學毒副反應以Ⅲ度白細胞計數降低、Ⅳ度中性粒細胞減少為主，分別占55.17%、65.52%。見表1。

2.4 生存情況

87例患者平均PFS為（4.52±1.08）個月，原發耐藥組患者平均PFS為（2.82±0.47）個月，顯著低于繼發耐藥組的（5.71±1.33）個月，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

保證患者生存質量、盡量延長其生存期是乳腺癌的首要治療原則，紫杉醇、多西紫杉醇均被納入乳腺癌治療的推薦化療用藥[8]。紫杉醇自紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮提取而來，具有抑制微血管解聚作用，與蒽環類藥物同為卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌化療的一線藥物，其良好的抗腫瘤作用已得到廣泛共識，但近年來臨床紫杉醇耐藥乳腺癌的報道逐漸增多[9]。

多西他賽為半合成型多西紫杉醇類抗腫瘤藥物，其與紫杉醇均可通過促進和穩定微管裝配、抑制解聚，使細胞周期阻滯于G2/M階段，抑制腫瘤細胞的增殖過程。大量研究證實，較紫杉醇而言，多西他賽微管聚合方式更為獨特，故與微管結合位點結合緊密性更高，能夠更為持久的停留于靶細胞內，其較高的濃聚程度可保證胸腺嘧啶磷酸化的明顯上調，從而顯著增強體內外抗腫瘤活性，并通過誘導Bcl-2蛋白磷酸化，加快乳腺癌細胞的凋亡速度，促進患者預后質量的改善[10-12]。過往吳新剛等[13]將多西他賽用于44例紫杉醇耐藥患者的解救治療，Raza等[14]對60例紫杉醇耐藥乳腺癌患者應用多西他賽治療，均取得了滿意的效果。本研究結果示，87例患者客觀緩解率為67.82%，臨床獲益率為86.21%，證明了多西他賽對于紫杉醇耐藥乳腺癌患者的確切治療效果。

過往研究多關注多西他賽解救紫杉醇耐藥乳腺癌的有效性，未能明確該治療方案的影響因素[15]。本研究按照患者耐藥情況進行分組，發現原發耐藥、繼發耐藥患者近期療效比較，差異無統計學意義，但原發耐藥者PFS顯著低于繼發耐藥者，考慮與原發耐藥者既往對紫杉醇敏感性即較低有關，故即便多西他賽較強的抗腫瘤活性能夠在一定程度上保證較高的客觀緩解率，但長期治療仍無法維持滿意的多西他賽反應性，患者預后質量不夠理想[16]。

作為一種直接殺滅腫瘤細胞的治療手段，化療藥物亦不可避免地會對機體正常細胞造成損傷，導致患者免疫功能下降并出現血液學反應。本研究結果示，患者治療期間均出現了不同程度的血液學毒副作用，且以Ⅲ度白細胞計數降低、Ⅳ度中性粒細胞減少為主，說明多西他賽對患者免疫功能的抑制效果較為強烈，與多數文獻報道相仿[17]。因此，如何取得多西他賽用藥劑量與不良反應的平衡，在保證治療安全性的前提下最大限度延長患者生存時間，是今后臨床研究的重點。

綜上所述，多西他賽治療紫杉醇耐藥乳腺癌具有確切的近期臨床效果，但其對患者免疫功能的影響較為明顯，在臨床實踐中，如能根據患者實際狀態選擇合適的治療劑量，則有望在降低毒副作用增加的前提下延長患者PFS，保證治療效果與安全性。

參 考 文 獻

[1] Wang Y J， Chen L J， Tan L W， et al. PEG–PCL based micelle hydrogels as oral docetaxel delivery systems for breast cancer therapy[J]. Biomaterials， 2014， 35（25）： 6972-85.

[2] Perrone F， Nuzzo F， Di R F， et al. Weekly docetaxel versus CMF as adjuvant chemotherapy for older women with early breast cancer： final results of the randomized phase Ⅲ ELDA trial.[J]. Ann Oncol， 2014， 26（4）： 675-82.

[3] 宋曉丹. 烏司他丁聯合多西他賽對乳腺癌免疫微環境的影響[D]. 重慶：重慶醫科大學， 2014.

[4] Yang L， Zheng L Y， Tian Y， et al. C6 ceramide dramatically enhances docetaxel-induced growth inhibition and apoptosis in cultured breast cancer cells： A mechanism study[J]. Exp Cell Res， 2015， 332（1）：47-59.

[5] Coleman R E， Howell A， Eggleton S P H， et al. A Phase II study of docetaxel in patients with liver metastases from breast cancer[J]. Ann Oncol， 2014， 127（2）： 541-546.

[6] 彭興梅， 李愛國， 楊愛紅，等. 多西他賽聯合希羅達和多西他賽聯合順鉑治療蒽環類耐藥乳腺癌的臨床療效[J]. 江蘇醫藥， 2014， 40（13）： 1539-1541.

[7] Jacobs C， Hutton B， Mazzarello S， et al. Optimisation of steroid prophylaxis schedules in breast cancer patients receiving docetaxel chemotherapy—a survey of health care providers and patients[J]. Support Care Cancer， 2015， 23（11）： 1-7.

[8] 王芳，韓銳.紫杉醇耐藥機理研究進展[J].癌癥， 2002， 21（4）：439-442.

[9] Webber-Foster R， Kvizhinadze G， Rivalland G， et al. Cost-Effectiveness Analysis of Docetaxel Versus Weekly Paclitaxel in Adjuvant Treatment of Regional Breast Cancer in New Zealand[J]. Pharmacoeconomics， 2014， 32（7）： 707-724.

[10] 木扎帕爾·阿不都克熱木， 玉素甫·買買提， 馬斌林. 聯合應用表柔比星與多西他賽輔助化療三陰乳腺癌的療效分析[J]. 國際腫瘤學雜志， 2014， 41（7）： 556-557.

[11] Palma G， Conte C， Barbieri A， et al. Antitumor activity of PEGylated biodegradable nanoparticles for sustained release of docetaxel in triple-negative breast cancer[J]. Int J Pharm， 2014， 473（1-2）： 55-63.

[12] Tavassolian F， Kamalinia G， Rouhani H， et al. Targeted poly （ l -γ-glutamyl glutamine） nanoparticles of docetaxel against folate over-expressed breast cancer cells[J]. Int J Pharm， 2014， 467（1-2）：123-138.

[13] 吳新剛， 黃謙， 向安萍. 乳腺癌多西他賽耐藥的分子機制[J]. 腫瘤防治研究， 2014， 41（4）： 413-415.

[14] Raza K， Thotakura N， Kumar P， et al. C60-fullerenes for delivery of docetaxel to breast cancer cells： A promising approach for enhanced efficacy and better pharmacokinetic profile.[J]. Int J Pharm， 2015， 495（1）： 551-559.

[15] 趙廣章， 劉海英， 劉啟龍，等. TAC與AT方案新輔助化療治療局部晚期乳腺癌療效分析[J]. 現代腫瘤醫學， 2014， 22（7）： 1587-1589.

[16] Kim H J， Im S A， Keam B， et al. ABCB1， polymorphism as prognostic factor in breast cancer patients treated with docetaxel and doxorubicin neoadjuvant chemotherapy[J]. Cancer Sci， 2015， 106（1）： 86-93.

[17] 劉小紅， 楊靈， 付潔，等. 多西他賽聯合順鉑治療轉移性乳腺癌療效分析[C]// 全國腫瘤學進展學術會議. 2007：96-97.