不同評價標準在經動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療肝細胞癌中的應用價值*

陜西省腫瘤醫院腫瘤消化科(西安710061)

黃山平　鄭　鑫 ▲

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不同評價標準在經動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療肝細胞癌中的應用價值*

陜西省腫瘤醫院腫瘤消化科(西安710061)

黃山平鄭鑫▲

目的：探討mRECIST與RECIST療效評價標準在經動脈化療栓塞(TACE)聯合索拉非尼治療肝細胞癌療效評價應用中的價值。方法：納入我院采用TACE聯合索拉非尼治療肝細胞癌患者41例，通過對患者聯合治療前基線以及治療后3個月復查的影像學檢查結果，分別采用mRECIST與RECIST療效標準對療效進行評價，并對兩種評估標準評價的結果進行對比，比較兩組腫瘤反應結果與生存期的關系。結果：RECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進展率(PD)為12.20%；mRECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進展率(PD)為4.88%。兩種不同標準下治療效果對比客觀有效率有顯著性差異(P<0.05)；而疾病控制率無顯著性差異(P>0.05)；通過Kaplan-Meier生存分存的Log-rank檢驗得出：RECIST標準中的PR與SD所對應的生存曲線之間無顯著性差異(P>0.05)，而與mRECIST標準中CR、PR、SD、PD所對應的生存曲線之間有顯著性差異(P<0.05)。結論： mRECIS療效評價標準以“存活腫瘤”對靶病灶進行療效評價，結果更為客觀、可靠，更適應目前TACE與靶向藥物等具有新作用機制的治療效果的評估。

主題詞癌，肝細胞/診斷癌，肝細胞/藥物療法@經動脈化療栓塞@mRECIST@RECIST

肝細胞癌是臨床上較為常見的一種消化系統惡性腫瘤，手術是目前臨床上治療本病較為有效的一種方式[1]。但是，對一些喪失手術機會的患者而言，經動脈化療栓塞(TACE)聯合索拉非尼則成為主要的治療手段[2]。隨著臨床研究的不斷深入，RECIST評價標準受到不斷的質疑[3]。2008年，美國肝臟病研究協會制定了mRECIST評價標準[4]。為進一步探討mRECIST與RECIST療效評價標準在TACE聯合索拉非尼治療肝細胞癌療效中的價值，我院于2012年6月至2014年6月收治不可手術治療的肝細胞癌患者41例，現分析報告如下。

資料與方法

1 一般資料選擇我院收治且符合mRECIST以及RECIST療效評價標準要求的不可手術切除的肝細胞癌患者41例，均符合納入標準：①經影像學、血清甲胎蛋白(AFP)檢查證實或病理檢查證實為肝細胞癌的患者；②自愿參加本次研究并簽字同意的患者；③患者至少有一個可以評估的病灶；④不適合手術治療的患者等。也符合排除標準：①對本研究用藥過敏的患者；②治療時間小于3個月的患者；③服藥期間存在因不良反應嚴重或其他原因停藥的患者。其中男36例，女5例；年齡33～65歲，平均46.6±8.2歲；目標病灶中腫瘤直徑2.4～14.4cm，平均4.7±3.5cm。肝功能Child-Pugh分級：A級患者36例，B級患者5例。

2治療方法Seldinger法進行股動脈穿刺插管，置入導管行動脈造影，確定腫瘤位置和大小，根據腫瘤供血情況、患者肝功能情況等設定化療藥物及用量，將化療藥物(表柔比星、吡柔比星等)與碘油混合注入，明膠海綿栓塞。患者同時口服索拉非尼(規格：0.2g/片)治療，2片/次，2次/d。

3影像學復查方法患者在接受TACE聯合索拉非尼治療后的4～6周，進行增強CT和(或)增強MRI的影像學復查。

4療效評價標準觀察兩組患者治療效果，比較兩組腫瘤反應結果與生存期的關系。根據實體瘤療效標準以及改良實體瘤療效標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及進展(PD)。①RECIST標準：目標病灶選擇標準為能夠進行可重復測量的病灶。包括所有被累及器官。存在多個能夠被測量的病灶時，按照病灶的大小以及可重復測量的原則，進行目標病灶的選擇。病灶數量限定為每個器官最多選擇2個，全身則不超過5個，其它均為非目標病灶。影像學復查方法進行CT、MRI檢查；②mRECIST標準：目標病灶選擇RECIST標準下能夠被準確、重復測量的病灶。進行CT或MRI增強掃描可以見到病灶內的存活腫瘤區域強化。動脈期強化的病灶可選擇作為mRECIST標準的目標病灶。影像學復查方法進行增強CT、增強MRI檢查。兩種療效評價標準均采用單徑測量，均采用完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩定(SD)、病變進展(PD)作為療效評價的結果，詳見表1。

表1　 RECIST與mRECIST標準比較

5療效評價方法由兩名具有豐富工作經驗的高年資副主任以上影像科醫師共同評閱患者聯合治療前基線以及治療后3個月復查的影像學資料。每例患者均進行mRECIST與RECIST兩種標準進行療效評價。

6統計學方法采用SPSS18.0統計學軟件包進行統計數據的處理分析，采用Marginal Homogeneity方法檢測mRECIST標準與RECIST療效評價標準間的差異，計數資料采用百分比表示，進行卡方檢驗，計量資料以均數±標準差表示，進行t檢驗，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結　果

1兩種標準療效評價結果分析見表2。41例患者中，經RECIST標準評估CR 0例，PR 1例，SD 35例，PD 5例；經mRECIST標準評估CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 2例；RECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進展率(PD)為12.20%；mRECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進展率(PD)為4.88%。兩種不同標準下治療效果對比客觀有效率有顯著性差異(P<0.05)；而疾病控制率無顯著性差異(P>0.05)。

表2　兩種標準療效評價結果分析[n(%)]

2RECIST標準與mRECIST標準腫瘤反應結果與生存期的關系見表3。通過Kaplan-Meier生存分存的Log-rank檢驗得出：RECIST標準中的PR與SD所對應的生存曲線之間無顯著性差異(P>0.05)，而與mRECIST標準中CR、PR、SD、PD所對應的生存曲線之間有顯著性差異(P<0.05)。

表3　RECIST標準與mRECIST標準腫瘤反應

討　論

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其病死率之高，位居男性惡性腫瘤病死率第二位，僅次于肺癌，嚴重威脅我國人民的生命安全[5]。臨床上以外科手術切除為主要治療手段。但由于肝癌生長緩慢，隱匿性強，早期臨床癥狀不明顯，多數患者就診時已達到中晚期，錯過最佳手術時機，甚至部分患者已經無法手術治療。對于晚期肝癌患者臨床上仍然以經皮肝動脈化療栓塞術為主[6]。TACE是臨床上較長采用的化療方式，也是目前臨床上最主要治療晚期肝癌的手段，雖然理論上TACE對腫瘤細胞具有較強殺傷力，可有效治療肝癌。但在實際應用中人們發現，TACE治療容易發生腫瘤轉移、復發情況，長期療效并不理想。主要是由于TACE治療導致腫瘤血管內皮細胞生長因子(VEGF)明顯高于正常組織，而VEGF可促進新生血管的生成，導致腫瘤細胞重新建立血供循環，引起腫瘤的復發、轉移，故如何有效治療肝癌，防止肝癌細胞的復發成為人們關注的重點問題[7]。

隨著分子領域的不斷發展，分子靶向治療惡性腫瘤成為人們研究的重點。索拉非尼是近年來研制出的分子靶向治療新藥物，其是一種多靶點和多激酶抑制藥物，可明顯抑制惡性腫瘤的增殖，對腫瘤新生血管同樣有強大的抑制作用。研究顯示：在TACE治療后，腫瘤細胞處于缺氧環境，會導致VEGF的過度表達，導致新生血管生成，降低治療效果。但在聯合索拉非尼治療后，可避免腫瘤的復發、轉移，抑制VEGF的表達，抑制新生血管生成，促進治療效果。隨著腫瘤治療藥物作用機制以及治療方法的不斷變化，以往的一些療效標準，包括WHO標準以及RECIST標準等，均不能全面、客觀、準確的對治療效果進行評價[8]。因此，為了突破傳統療效評價標準的局限性，制定新的評價標準就成為臨床研究的熱點。2000年，歐洲肝臟研究協會建議進行腫瘤治療的療效評價時，以增強掃描動態CT或MRI動脈期中顯示的“存活腫瘤”的變化對療效進行評估[9]。2008年，美國肝臟病研究協會則將“存活腫瘤”的概念應用到肝癌治療的療效評價標準中，并制定了mRECIST標準。但在臨床研究中發現：不同標準下采用TACE聯合索拉非尼治療的報道并不一致，臨床上無法統一，導致治療結果存在較多爭議，故采用統一治療標準來評價TACE聯合索拉非尼治療肝細胞癌的治療效果有著重要意義[10]。

為進一步探討mRECIST與RECIST療效評價標準在TACE聯合索拉非尼治療肝細胞癌療效中的價值，我們對41例肝細胞癌不可手術患者進行了分析，發現兩種標準在評價療效時存在較大的差異。經RECIST標準評估CR 0例，PR 1例，SD 35例，PD 5例； 經mRECIST標準評估CR 4例，PR 21例，SD 14例，PD 2例； RECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為2.44%，疾病控制率(CR+PR+SD)為87.80%，疾病進展率(PD)為12.20%；mRECIST標準評價客觀有效率(CR+PR)為60.98%，疾病控制率(CR+PR+SD)為95.12%，疾病進展率(PD)為4.88%。 兩種評價標準的評價結果存在顯著性差異。結果表明：mRECIS評價更為嚴格，能有效地體現出臨床療效，更適合成為臨床療效標準的判斷指標。

需要注意的是，mRECIST療效評價標準在臨床應用中也有一定的局限性。有研究表明：當肝細胞癌患者病灶為彌漫、多發性時，目標病灶的選擇較為困難，導致無法準確的測量目標病灶的變化情況。另外，由于“存活腫瘤”主要以增強CT或MRI檢查下的動脈期強化作為標準，但強化程度尚缺乏量化指標以及病理對照研究依據等。我們通過對RECIST標準與mRECIST標準腫瘤反應結果與生存期的關系進行分析發現RECIST標準中的PR和SD所對應的生存曲線之間無顯著性差異，而mRECIST標準中CR、PR、SD、PD所對應的生存曲線之間有顯著性差異，結果表明：mRECIS評價更為嚴格，能有效地體現出臨床療效，更適合成為臨床療效標準的判斷指標。

[1]戴志軍,馬軍,吳小紅，等.mRECIST和RECIST對肝癌RFA術后療效評價的比較[J].寧夏醫學雜志,2015,37(6):547-549.

[2]魏照光,陸驪工,邵培堅，等.肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療中晚期肝細胞癌的臨床療效觀察[J].中華放射學雜志,2012,46(3):252-256.

[3]馮曉波,劉玉林,陳 憲，等.CT對原發性肝癌TACE療效評價的mRECIST和RECIST對比研究[J].臨床放射學雜志,2012,31(9):1334-1337.

[4]丁婕,戴旭,蘇紅英，等.RECIST1.0和mRECIST在原發性肝癌TACE術后療效評價中的對比研究[J].中國臨床醫學影像雜志,2014,25(9):623-626.

[5]吳昶皓,張紅衛,許林峰，等.AFP和mRECIST評價索拉非尼治療晚期肝癌療效及預后價值的分析[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(13):1016-1020.

[6]華余強,雷蕾.結直腸癌肝轉移TACE后療效評價的RECIST和mRECIST對比研究[J].臨床和實驗醫學雜志,2013,12(12):936-939.

[7]Kawaoka T,Aikata H,MurakamiE，etal.Evaluation of the mRECIST and α-fetoprotein ratio for stratification of the prognosis of advanced-hepatocellular-carcinoma patients treated with sorafenib[J].Oncology: International Journal of Cancer Research and Treatment,2012,83(4):192-200.

[8]姚雪松,閆 東,劉德忠,等.mRECIST標準與RECIST標準評價經動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療不可切除肝細胞癌療效的比較[J].中華肝膽外科雜志,2013,19(5):332-336.

[9]Li H,Guo Z,Si T，etal.EASL and mRECIST responses are independent predictors of survival in hepatocellular carcinoma patients treated with cryoablation[J].European Journal of Gastroenterology and Hepatology,2013,25(5):620-627.

[10]王琳,王馨.靶向時代腫瘤療效評價標準的探索[J].中國腫瘤臨床,2015,42(6):366-370.

(收稿：2016-03-20)

西安交通大學醫學院第一附屬醫院

R735.7

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.038

*國家自然科學基金資助項目(81301743)

陜西省科技攻關項目(2014K11-01-01-21)