血清sTWEAK與心房顫動的關系研究*

陜西省人民醫院心內科(西安710068)

韓新源　王飛宇　解　翠　李秀紅　潘軍強　程　功　壽錫凌▲

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血清sTWEAK與心房顫動的關系研究*

陜西省人民醫院心內科(西安710068)

韓新源王飛宇解翠李秀紅潘軍強程功壽錫凌▲

目的：探討可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子(sTWEAK)與心房顫動(房顫)的關系。方法：心房顫動組選取房顫患者128例，對照組選取年齡、性別相匹配的健康體檢者100例。采用ELISA法測定血清sTWEAK水平，比較房顫組和對照組及房顫組不同臨床類型間sTWEAK水平；采用相關分析的方法分析血清sTWEAK與左房內徑(LAD)之間的關系。結果：房顫組患者sTWEAK水平明顯高于對照組(P<0.05)。不同臨床類型房顫間血清sTWEAK水平比較發現，持續性房顫和永久性房顫較陣發性房顫組sTWEAK水平明顯升高(P<0.05)。房顫組LAD也明顯高于對照組，且與sTWEAK呈正相關(P<0.01)。結論：房顫患者sTWEAK水平明顯升高，且與LAD呈正相關。

主題詞 心房顫動/病因學腫瘤壞死因子/代謝@可溶性腫瘤壞死因子弱凋亡誘導因子

心房顫動(Atrial fibrillation, AF)是臨床上最常見的心律失常之一，但房顫的發生機制目前尚未完全闡明，而隨著研究的逐漸深入，炎癥與房顫發生和維持間的關系越來越受到重視，已成為房顫研究的熱點[1]。既往研究顯示：房顫患者無論是心肌組織還是血漿中炎性因子的水平均顯著增高[2]。可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子(Soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK)是一種炎癥因子，屬于腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)超家族的成員之一。最近已有研究表明:sTWEAK與動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭和心肌梗死的發生相關[3，4]。本研究采用病例對照研究，觀察房顫患者血清中sTWEAK的變化，探討sTWEAK與房顫發生之間的關系。

資料與方法

1一般資料選取2010年1月至2014年8月門診和住院治療的房顫患者128例，其中男72例，女56例，年齡30～75歲，平均59.56±11.0歲。房顫的診斷依據主要結合患者的病史及常規12導聯心電圖或動態心電圖檢查確診。房顫患者排除合并瓣膜性心臟病、心肌病、慢性阻塞性肺病、甲狀腺功能亢進、電解質紊亂、心包炎、預激綜合征、嚴重肝腎功能不良、腫瘤、免疫系統疾病、外科術后和急性冠狀動脈綜合征后3個月的患者。根據房顫的治療指南將房顫患者再分為：陣發性房顫39例，持續性房顫46例，永久性房顫43例。其中持續時間≤7 d的患者為陣發性房顫， 7 d<持續時間<1年的患者為持續性房顫，持續時間>1年或曾行復律治療而不能維持竇性心律患者為永久性房顫。同時選取與房顫組年齡、性別相匹配的體檢健康人員100例作為對照組，其中男55例，女45例，年齡25～75歲，平均57.78±15.52歲。所有入選人員均簽署知情同意書。

2 病史采集及常規檢查所有研究對象均詳細詢問病史并進行體格檢查；應用同步十二導聯心電圖儀描記體表心電圖。臨床生化檢查指標包括血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)、血糖、超敏C反應蛋白(hs-CRP)均來自于臨床血液的生化檢測結果。超聲心動圖檢查采用Philips公司HP-5500彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～4 MHz，測量左心房內徑(LAD)和左室射血分數(LVEF)，均由專職心臟超聲醫師進行操作。

3血清sTWEAK水平檢測所有研究對象均于清晨空腹采集肘部靜脈血3ml注入非抗凝管中，室溫靜置10min自然凝固后，4℃ 3000r/min離心10min，分離血清，置于-80℃冰箱中凍存備用。應用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)測定血清sTWEAK含量(奧地利Bender MedSystems公司)，詳細步驟參照試劑盒說明書。

4 統計學方法采用SPSS 17．0進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布的計量資料采用中位數(M)及范圍(Q1～Q3)表示，計數資料采用頻率或率。樣本均數分析符合正態分布的兩組比較采用t檢驗，兩組以上采用方差分析;不符合正態分布的兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗，兩組以上采用Kruskal-Wallis H檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。不符合正態分布的雙變量相關分析采用Spearman相關，符合正態分布的雙變量相關采用Pearson相關。以P<0.05為有顯著性差異。

結　果

1 兩組研究對象一般臨床資料比較 房顫組和對照組間比較年齡、性別、體質指數、吸煙史、舒張壓、血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三脂等均無顯著性差異(P>0.05)，但房顫組收縮壓、左心房內徑(LAD)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)等指標均高于對照組(P<0.05)，而射血分數(EF值)則低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1　兩組受試者臨床和生化指標比較

注： BMI：體質指數; LAD： 左房內徑; EF：左室射血分數; 與對照組相比，*P< 0.05, **P<0.01

2心房顫動組和對照組及心房顫動組不同臨床類型間血清sTWEAK水平比較房顫組sTWEAK明顯高于對照組(P<0.01)，見表1。進一步分析不同臨床類型房顫間血清sTWEAK濃度的水平，結果顯示持續性和永久性房顫組血清sTWEAK的濃度較陣發性房顫組明顯升高(P<0.05)，見表2。

3 心房顫動組和對照組及心房顫動組不同臨床類型間左房內徑的檢測結果房顫組LAD值顯著高于對照組(見表1)；陣發性房顫組LAD值顯著低于持續性房顫和永久性房顫組，但陣發性房顫組LAD值與對照組相比無明顯差異(見表2)。

表2　對照組及心房顫動組不同臨床類型血清

注：與對照組比較，*P< 0.05,**P<0.01;與陣發性房顫組比較，#P< 0.05, ##P<0.01

4 房顫患者sTWEAK表達水平與左房內徑的相關性分析Spearman相關分析結果顯示：房顫組患者的sTWEAK濃度與左房內徑呈明顯正相關(r=0.40,P<0.001)。

討　論

腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑(TWEAK)是一個由249個氨基酸構成的跨膜糖蛋白，其胞外的羧基段被蛋白酶水解成的具有生物學特性的可溶性片段，就被稱為循環中的可溶性TWEAK (sTWEAK)。sTWEAK是一種具有多種功能的促炎因子，主要通過與其配體結合而參與調節細胞的生長、增殖及凋亡、介導炎癥反應等效應。目前研究發現：TWEAK參與炎癥反應、心肌纖維化及心肌重構等多種心血管疾病的基本病理改變[5]，與動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死及心力衰竭等心血管疾病的發展密切相關[3，4]。

近年來，臨床研究發現sTWEAK的循環水平與冠心病的嚴重程度正相關。Chorianopoulosa等[6]檢測發現急性ST段抬高型心肌梗死患者血清sTWEAK水平較穩定型冠心病患者和健康人明顯增高。而在房顫患者中sTWEAK水平如何變化尚未見報道，本研究結果發現房顫患者，尤其是持續性房顫患者血清sTWEAK水平明顯升高，提示TWEAK可能參與了房顫的發生。越來越多的研究發現：炎癥是房顫發生、發展與持續的重要病變基礎，炎癥反應參與心房的電重構和結構重構。研究表明：TWEAK與配體結合后可以激活包括核轉錄因子-κB(NF-κB)、c-Jun N 端蛋白激酶(JNK)、細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)等在內的多種信號轉導通路，激活多種炎癥因子，促進炎癥反應。

我們在研究中也發現房顫患者血清sTWEAK與LAD呈正相關，這一研究結果從一定程度上反映了房顫、炎癥和心房組織重構之間的關系。除此之外，既往已有研究表明：TWEAK參與心肌重構，TWEAK可以通過促進炎性因子的釋放，誘導心肌細胞的增殖，心肌纖維母細胞的聚集及細胞外基質的過度沉積。CHEN等[7]通過動物實驗證明TWEAK能促進膠原的合成及心肌纖維母細胞的增生。心肌的成纖維細胞TWEAK增加后能夠激活NF-kB信號通路，促進基質金屬蛋白酶9的釋放，從而對心肌間質纖維膠原合成和分解的動態平衡產生影響，造成心肌的肥大和纖維化。另外，也有研究表明TWEAK能激活MAPK/ERK1/2通路誘導心肌細胞肥大。

在炎癥反應中起重要作用的sTWEAK極有可能成為預測房顫發生及預后的獨立危險因素。但房顫是一種多原因、復雜的過程，也許sTWEAK只是房顫發展的一個標志物而不是原因，亦或許sTWEAK是其發展的一個結果。

[1]Angeli F, Reboldi G, Verdecchia P. Hypertension, inflammation and atrial fibrillation[J]. Journal of Hypertension, 2014, 32(3): 480-483.

[2]Hu Y F, Chen Y J, Lin Y J,etal. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation[J]. Nature Reviews Cardiology, 2015, 12(4): 230-243.

[3]Ilter A, Orem C, Yucesan F B,etal. Evaluation of serum sTWEAK and sCD163 levels in patients with acute and chronic coronary artery disease[J]. International Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2015, 8(6): 9394.

[4]Ptaszynska-Kopczynska K, Marcinkiewicz-Siemion M, Lisowska A,etal. Alterations of soluble TWEAK and CD163 concentrations in patients with chronic heart failure[J]. Cytokine, 2016, 80: 7-12.

[5]Novoyatleva T, Janssen W, Wietelmann A,etal. TWEAK/Fn14 axis is a positive regulator of cardiac hypertrophy[J]. Cytokine, 2013, 64(1): 43-45.

[6]Chorianopoulos E, Jarr K, Steen H,etal. Soluble TWEAK is markedly upregulated in patients with ST-elevation myocardial infarction and related to an adverse short-term outcome[J]. Atherosclerosis, 2010, 211(1): 322-326.

[7]Chen HN, Wang DJ, Ren MY,etal. TWEAK/Fn14 promotes the proliferation and collagen synthesis of rat cardiac fibroblasts via the NF-кB pathway[J]. Molecular biology reports, 2012, 39(8): 8231-8241.

(收稿：2016-04-20)

Study on the relationship between serum sTWEAK levels and atrial fibrillation

Department of Cardiology, People's Hospital of Shaanxi Province(Xi’an 710068)

Han XinyuanWang FeiyuXie Cuiet al

Objective:To explore the relationship between the level of serum soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (sTWEAK) and atrial fibrillation (AF)．Methods: The study enrolled 128 AF patients as the AF group and 100 healthy volunteers matched for age and gender were included in the trial as the control group. Baseline demographics and routine clinical data were collected for all theinvolved subjects and serum sTWEAK levels were measured with the sandwich enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) method.Compared the serum sTWEAK levels between the AF group and control group or among AF patients with different clinical types.The associations between serum sTWEAK levels and left atrial diameter (LAD) were analyzed．Independent factors for the presence of AF were identified by multivariate logistic regression analysis.Results:Serum sTWEAK levels were significantly higher in patients with AF than in controls (P<0.05), but there was no significant difference among different gender groups (P>0.05).In subgroup analysis, sTWEAK levels were significantly higher in patients with persistent and permanent AF compared to paroxysmal AF (P<0.05).The LAD of AF group was larger than control andsTWEAK level was positively correlated with LAD (P<0.01).In multivariate regression analysis, serum sTWEAK levelwas one of the independent predictors of AF. Conclusion:This study documents the elevated sTWEAK in AF patients and sTWEAK level was positively correlated with LAD．

Atrial fibrillation/etiology Tumor necrosis factor/metabolism @Serum soluble tumor necrosis factor

R541.7

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.025

*中國醫師協會房顫專項基金資助(2013-1-21)