氯吡格雷對缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗影響的臨床研究

廣州醫科大學附屬第三醫院老年醫學科(廣州510150)

林慈寬

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氯吡格雷對缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗影響的臨床研究

廣州醫科大學附屬第三醫院老年醫學科(廣州510150)

林慈寬

目的：研究氯吡格雷對阿司匹林抵抗(AR)的缺血性腦血管病的影響。方法：將200例缺血性腦血管疾病阿司匹林抵抗患者隨機分為對照組與觀察組，每組100例。對照組患者給予阿司匹林100mg/d口服，觀察組患者在給予阿司匹林100mg/d口服的同時給予氯吡格雷75mg/d口服。比較兩組患者4周后的血小板聚集率、阿司匹林抵抗和半抵抗發生率顯著下降，以及6個月后兩組患者缺血性腦血管疾病的復發率。結果：治療4周后，兩組患者的血小板聚集率均有所下降(P<0.05)；觀察組患者的血小板聚集率下降幅度顯著大于對照組(P<0.05)，且觀察組阿司匹林抵抗和半抵抗發生率顯著低于對照組(P<0.05)。6個月后，觀察組患者復發率顯著低于對照組(P<0.05)。結論：對于缺血性腦血管病阿司匹林抵患者，使用氯吡格雷和阿司匹林聯合治療，可顯著降低患者血小板聚集率、AR和半AR發生率以及降低患者復發率。

主題詞腦缺血/藥物療法阿司匹林/治療應用血小板聚集/副作用血小板聚集抑制劑/治療應用@氯吡格雷

阿司匹林作為一種抗血小板聚集藥物在心腦血管疾病的預防中被廣泛應用，可顯著降低降低心腦血管疾病的發生率和病死率[1,2]。但部分患者在長期小劑量口服阿司匹林過程中，仍有心腦血管疾病的發生，并且在進一步治療過程中，通過加大服用劑量仍不能取得較好的療效，故“阿司匹林抵抗”被提出[3,4]。氯吡格雷是新一代抗血小板聚集藥物，其可以和血小板膜表面的ADP受體結合，進而阻斷糖蛋白GPIIb/IIIa和纖維蛋白原結合，以達到抑制血小板聚集的作用。我院于2012年4月至2014年5月收治缺血性腦血管疾病阿司匹林抵抗患者200例給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療，以研究二藥對阿司匹林抵抗(AR)的缺血性腦血管病的影響，現分析報告如下。

資料與方法

1一般資料選擇我院收治的缺血性腦血管疾病阿司匹林抵抗患者200例，采用隨機數組法分為對照組和觀察組，其中對照組100例(男56例，女44例)；年齡47～79歲，平均59.2±6.7歲；血小板濃度為(245.32±71.34)×109/L，ADP誘導的血小板聚集率為(82.36±6.85)%，AA誘導下的血小板聚集率為(25.32±4.21)%；觀察組100例(男54例，女46例)；年齡47～80歲，平均59.8±6.3歲；血小板濃度為(246.53±72.61)×109/L，ADP誘導的血小板聚集率為(83.14±6.56)%，AA誘導下的血小板聚集率為(25.51±4.45)%。兩組患者在性別、年齡、血小板濃度和血小板聚集率等方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。所選患者均自愿作為受試對象，并簽署知情同意書。

2納入和排出標準納入標準：①符合阿司匹林診斷標準即[5]：1.0mmol/LADP誘導后，血小板聚集率大于等于70%；0.5 mg/ mLAA誘導后血小板聚集率大于等于20%；②血小板計數正常；③入選前15d內未服用抗血栓類藥物；排除標準：①阿司匹林服用禁忌證患者；②肝腎功能不全、哮喘、心源性休克、急性左心力衰竭患者；③惡性腫瘤患者；④患者有出血傾向或者有血液病；⑤妊娠期婦女。

3治療方法對照組患者給予口服阿司匹林1次/d，100mg/次。觀察組患者給予口服阿司匹林1次/d，100mg/次，同時給予氯吡格雷1次/d，75mg/次。

4血小板聚集率檢查方法檢測患者治療前后在AA和ADP誘導劑誘導下的的血小板聚集率。CHRO-NOLOG血小板聚集分析儀(美國)，以北京鼎國生物技術有限公司生產的ADP(濃度為1.0 mmol/L)和美國Chronolog公司的AA(0.5 mg/ml)為誘導劑。靜脈抽取患者血液3ml，放置于含有構椽酸鈉按(質量分數3.18%)的抗凝真空管中，比例為1∶9，用比濁法在3h內檢測患者的血小板聚集率。其中①血小板聚集率大于等于70%；②血小板聚集率大于等于20%。滿足以上兩者為阿司匹林抵抗(AR)，滿足其中之一即為阿司匹林半抵抗(ASR)。

5觀察指標治療前后兩組患者的血小板聚集率變化情況、阿司匹林抵抗和半抵抗發生率、不良反應以及6個月后患者的復發率情況。

6統計學方法使用SPSS11.0統計軟件統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為有顯著性差異，P<0.01為有極顯著性差異。

結　果

1治療后兩組患者血小板聚集率比較見表1。治療4周后，兩組患者在AA和ADP誘導下的血小板平均聚集率顯著下降(P<0.05)，且觀察組患者下降幅度大于對照組(P<0.05)。

表1　治療后兩組患者ADP和AA誘導下的血小板聚集率比較±s)

2兩組患者的AR和ASR發生率見表2。治療4周后，觀察組阿司匹林抵抗(AR)發生率顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組阿司匹林半抵抗(ASR)發生率顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組阿司匹林抵抗(AR)和阿司匹林半抵抗(ASR)發生率之和也顯著低于對照組(P<0.05)。

表2　治療后兩組患者AR和ASR發生率比較[n(%)]

3兩組患者不良反應和復發率比較見表3。治療期間，兩組患者具有部分出現一定的不良反應，如頭昏、腹部不適等癥狀，無需治療即自行緩解，不影響患者繼續接受治療，觀察組患者不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)；治療6個月后，觀察組患者復發率顯著低于對照組(P<0.05)。

表3　兩組患者不良反應和復發率比較[n(%)]

討　論

阿司匹林抑制血小板聚集的主要機理是血小板環氧合酶-1附近的529位絲氨酸乙酰化，進而導致其失去活性，以抑制TXA2生成，從而降低血栓，達到預防缺血性腦血管疾病的發生。AR的類型主要有三種：①藥物動力學型：即在體外阿司匹林對血小板聚集和TXA2生成具有抑制作用；②假性抵抗性：即阿司匹林仍對抑制TXA2生成有抑制作用，但是其他促效劑依然可以使血小板聚集；③藥效學型：即體內和體外，阿司匹林對血小板聚集和TXA2生成都不具有抑制作用。該病的發病機理目前尚在研究之中，研究發現：其主要可能的原因有以下4個[6]：①患者身體對藥物敏感度不同，部分患者需要大劑量服用，才具有抑制血小板聚集的作用；②血小板可以通過其他途徑被激活；③部分患者服用常劑量的藥物，對TXA2抑制仍然不足；④藥理學作用靶點可能出現變異。由于阿司匹林抵抗發生的機制較為復雜，到目前為止，尚無特異性治療方案，但可以通過以下三種方式來改善阿司匹林抵抗的狀態：①通過加大對患者阿司匹林劑量來減少阿司匹林抵抗的發生，但患者出現不良反應的概率也會增加，如胃腸道不適和繼發出血等癥狀；②在服用阿司匹林基礎上，聯合服用其他抗血小板聚集的藥物，以達到多種途徑對血小板聚集的抑制作用，如丁噻氯匹定、氯毗格雷和潘生丁等[7]；③加用COX-2抑制劑改善AR，同時COX-2抑制劑所具有的抗炎性反應可能會對動脈粥樣硬化過程產生影響；但由于其在阻斷全身前列環素產生的同時，并不能抑制TXA2的生成，因此患者體內促血栓和抗血栓之間的平衡性可能會被打破，進而導致心血管不良事件的發生率上升。同時相關研究表明：阿司匹林對患者的作用機理是變化的，對于阿司匹林抵抗患者，需要考慮到患者的年齡、體重、性別等因素。因此，探索一種安全、有效的改善阿司匹林抵抗的方法非常重要，通過聯合其他藥物來改善患者阿司匹林抵抗狀況成為近些年的研究熱點。本研究結果表明：治療4周后，兩組患者在AA和ADP誘導下的血小板平均聚集率顯著下降，且觀察組患者下降幅度大于對照組；觀察組的阿司匹林抵抗(AR)和阿司匹林半抵抗(ASR)發生率以及不良反應發生率顯著低于對照組；且對照組患者復發率為18%，觀察組患者為2%，觀察組患者復發率顯著低于對照組。因此，我們認為：阿司匹林和其他抗血小板聚集藥物聯合使用，可顯著降低患者AR和ASR發生率、發病率，使患者受益。

[1]全細海,夏海濱,阮歡,等. 氯吡格雷對缺血性腦血管病患者阿司匹林抵抗影響的臨床研究[J]. 局解手術學雜志,2010,19(4):303-305.

[2]江毅，李春華，于福恩，等.丹紅注射液聯合阿司匹林治療缺血性腦病50例[J].陜西中醫，2011，32(7)：837-839.

[3]陳少媚,李勇,謝堅. 阿司匹林聯合氯吡格雷對阿司匹林抵抗患者預防缺血性腦卒中的療效評價[J].中國現代醫藥雜志,2010,12(7):66-68.

[4]程功，閔寧斌，呂曉莉，等.血栓心脈寧對阿司匹林抵抗患者血小板聚集率的影響[J].陜西醫學雜志，2013,42(10):1388-1389.

[5]龔雪琴,楊超,胡繼川,等. 急性缺血性腦卒中患者的阿司匹林抵抗與預后的相關性[J]. 神經損傷與功能重建,2013,8(6):435-439.

[6]涂小平,鄭傳麗,許賢瑞. 復方丹參滴丸在腦梗死阿司匹林抵抗患者中的應用研究[J]. 寧夏醫科大學學報,2013,35(2):172-174.

[7]李陽,王芝榮. 法莫替丁與雷貝拉唑對冠狀動脈內支架術后氯吡格雷抗血小板功能影響的比較[J].陜西醫學雜志,2013,42(9):1186-1188.

(收稿：2016-03-28)

R743.33

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10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.013