鹽酸普羅帕酮固體分散體的制備及其溶出度測定

簡白羽張昊齊翔翟偉宇

鹽酸普羅帕酮固體分散體的制備及其溶出度測定

簡白羽①張昊①齊翔①翟偉宇②

目的：將鹽酸普羅帕酮制備成固體分散體，以提高鹽酸普羅帕酮體外溶出速度。方法：分別以聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30）、聚乙二醇（PEG）6000、PEG4000為載體，采用溶劑法制備固體分散體，考察其體外釋藥性能，并對固體分散體進行差熱分析。結果：以PEG6000為載體制備固體分散體的體外溶出率優于其他載體制備的固體分散體，且以藥物-載體比例為1∶5時制備的固體分散體溶出率最快。結論：鹽酸普羅帕酮固體分散體可提高鹽酸普羅帕酮的體外溶出速度。

鹽酸普羅帕酮； 固體分散體； 溶出率

鹽酸普羅帕酮（Propafenone Hydrochloride，PPF）是一種鈉通道阻滯劑Ic類藥物，無臭、味苦，臨床上主要用于室性心律失常及室上性心律失常預防和治療。鹽酸普羅帕酮極微溶于水，導致其體外溶出速率小，口服制劑吸收差，生物利用度低。制備固體分散體是提高難溶性藥物溶出度最常用方法之一。該技術是將難溶性藥物高度分散在另一種固體分散體的技術，增加藥物分散度、提高藥物溶出速度[1-3]。為了改善鹽酸普羅帕酮在水中的溶出速度，本實驗首次將鹽酸普羅帕酮與PVP K30、PEG4000、PEG6000分別制成固體分散體，考察其體外溶出速率，為鹽酸普羅帕酮固體分散體制劑的開發提供參考，現報道如下。

1　儀器與材料

1.1實驗儀器 T6紫外-可見分光光度計（北京普析通用儀器有限公司）；RZQ-8A溶出儀（天津市鑫舟科技有限公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）；KQ-600V超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；電熱恒溫鼓風干燥箱（鞏義市英峪予華儀器廠）；遠紅外鼓風干燥箱（天津市華北實驗儀器有限公司）；精密電子天平（丹納西赫特傳感工業控制有限公司）

1.2實驗藥品 鹽酸普羅帕酮（湖北邦盛化工有限公司）；微晶纖維素（山東光大科技發展有限公司）；乳糖（鎮江市康富生物工程有限公司）；硬脂酸鎂、聚乙稀聚吡咯烷酮（PVPP）、交聯羧甲基纖維素鈉（CCMC-NA）、羧甲基淀粉鈉（CMS-NA）、可溶性淀粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；PEG6000（天津市光復精細化工研究所）；PEG4000（天津市光復精細化工研究所）；PVPK30（博愛新開源制藥股份有限公司）。

2　方法與結果

2.1固體分散體的制備

2.1.1PPF-PVP固體分散體的制備 將PPF原料藥和載體PVPK30按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5質量比分別放入燒杯中，加入無水乙醇，超聲溶解10 min，將溶液置于蒸發皿中放在集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上80 ℃蒸發除去乙醇，用藥匙將藥物轉移至玻璃板上冷卻，再轉移至干燥箱中50 ℃干燥20 min，取出研細，過80目篩，避光保存。

2.1.2PPF-PEG6000固體分散體的制備 將主藥和載體PEG6000按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4，1∶5質量比分別放入燒杯中，加入無水乙醇，超聲溶解10 min，將溶液置于蒸發皿中放在集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上80 ℃蒸發除去乙醇，用藥匙將藥物轉移至玻璃板上冷卻，再轉移至干燥箱中50 ℃干燥20 min，取出研細，過80目篩，避光保存。

2.1.3PPF-PEG4000固體分散體的制備 將主藥和載體PEG4000按1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5質量比分別放入燒杯中，加入無水乙醇，超聲溶解10 min，將溶液置于蒸發皿中放在集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上80 ℃蒸發除去乙醇，用藥匙將藥物轉移至玻璃板上冷卻，再轉移至干燥箱中50 ℃干燥20 min，取出研細，過80目篩，避光保存。

2.2鹽酸普羅帕酮的定量測定

2.2.1最大吸收波長的選擇 精密稱取鹽酸普羅帕酮對照品約10.00 mg，于100 mL容量瓶中以水定容后搖勻超聲溶解，取2.00 mL至10 mL容量瓶定容，在紫外分光光度計上以200～400 nm為掃描波段進行光譜掃描。實驗結果發現對照品溶液在250 nm處有最大吸收峰。同樣制備PEG4000、PEG6000和PVPK30三種載體溶液，并對其進行紫外掃描，在250 nm處三種載體對鹽酸普羅帕酮的測定均無干擾，因此選擇250 nm作為測定波長，采用紫外吸收法測鹽酸普羅帕酮含量。

2.2.2標準曲線的繪制 精密稱取鹽酸普羅帕酮對照品100 mg至100 mL容量瓶中，以純化水為溶劑稀釋至刻度搖勻超聲溶解，即得濃度為1000 μg/mL的儲備液。分別將1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、 3.50 mL 2.1項溶液用移液管移取至100 mL容量瓶中用純化水為溶劑稀釋至刻度搖勻，標號1、2、3、4、5、6備用，精密量取以上1、2、3、4、5、6號溶液經0.45 μm微孔濾膜過濾后用紫外可見分光光度儀測定吸光度，以吸光度對濃度作圖得標準曲線，得回歸方程：Y=0.02035X+0.03636，r=0.9995。

2.3溶出度檢測 精密稱取PPF原料藥和各種固體分散體，按照溶出度測定方法（《中國藥典》2015版二部附錄X（第二法轉籃法）），以水1000 mL為溶出介質，轉速100 r/min，水浴溫度為（37.0±0.5） ℃操作[4-6]。精密量取固體分散體至溶出杯中，在20、40、60、80、100、120、140、160、180 min取樣10 mL，用0.22 μm微孔濾膜濾過，并及時補充介質10 mL，取1 mL濾液于1000 mL容量瓶中，將水稀釋至刻度，以水為參比，參照分光光度法，在250 nm處測定吸光度。按上述測定的回歸方程計算藥物濃度及累計溶出百分數。以時間為橫坐標，累計溶出百分率為縱坐標作圖，得溶出曲線，見圖1～3。以PVP、PEG4000和PEG6000作為鹽酸普羅帕酮載體材料時，均可提高鹽酸普羅帕酮的溶出速率，且隨著載體用量的增加，鹽酸普羅帕酮的溶出度均增加。在這三種載體制備的固體分散體中PEG6000作為載體制備的固體分散體的體外溶出優于其他載體制備的固體分散體，且在PPF和PEG6000的質量比為1∶5時體外溶出速度最佳。后續實驗采用PEG6000為載體，在藥物與載體比例為1∶5時進行差熱分析。

2.4差熱分析 分別稱取PPF、PEG6000、PPFPEG6000物理混合物，PPF-PEG6000為1∶5制備的固體分散體各5～10 mg置坩堝中，工作條件：加熱速度10 ℃/min，溫度范圍50～350 ℃，參比物：空白鋁坩堝。加熱并記錄曲線，得到差熱曲線（DTA）。根據DTA曲線中PPF和PEG6000吸熱峰的改變判斷固體分散體的形成。圖4中DTA曲線顯示：PPF的吸收峰為176.62 ℃，PEG6000吸熱峰為69.88 ℃，PPF-PEG6000物理混合物的DTA中存在PPF和PEG6000的吸收峰。PPF-PEG6000固體分散體樣品DTA曲線中PPF的吸熱峰消失，說明PPF在固體分散體中的晶型發生改變，PPF可能以微晶或無定型充分分散在載體當中。

圖1　不同比例載體的PPF-PVP溶出曲線

圖2　不同比例載體的PPF-PEG4000溶出曲線

圖3　不同比例載體的PPF-PEG 6000溶出曲線

圖4　差熱分析注：PPF（A）；PEG 6000（B）；PPF-PEG 6000物理混合物（1∶5）（C）；PPF-PEG 6000固體分散體（D）

3　討論

溶出度實驗顯示，鹽酸普羅帕酮（PPF）固體分散體可顯著提高PPF的溶出度。載體材料種類及藥物載體比例對PPF的溶出具有不同影響[7]。以PEG6000為載體制備的固體分散體的體外溶出度優于其他載體固體分散體。隨著載體比例增加PPF的溶出度也隨之增加，但載體用量過多會給后續制劑工藝帶來不便，最后制劑成品過重[8-10]。綜合考慮這些因素，確定藥物與載體比例為1∶5，在后續實驗中可用PPF-PEG6000固體分散體（1∶5）作為中間體制備成其他劑型，以起到增加藥物溶出度，減少用藥量的目的。

差熱分析結果，可以推測出PPF固體分散體中溶出度增加的可能原因在于：（1）利用水溶性載體材料PEG6000作為載體可提高藥物的可潤濕性，在固體分散體中PPF分子或晶體周圍被PEG6000包圍，使藥物具有良好的可潤濕性，與水接觸后，載體分子迅速溶解，藥物潤濕，從而增加溶出速率[11-12]；（2）PEG6000可保證PPF的高度分散。當PPF分散在載體中時，藥物被大量載體分子包圍，保證藥物的高度分散；（3）由于氫鍵作用和絡合作用，阻滯PPF的聚集結晶，增加了藥物在溶出介質中的釋放速度[13-15]。

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Preparation of Propafenone Hydrochloride Solid Dispersion and Determination of Its Dissolution

J IAN Bai-yu，ZHANG Hao，QI Xiang，et al.

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Objective：To prepare the solid dispersion of propafenone hydrochloride for improving the dissoluion rate of propafenone hydrochloride.Method：The solid dispersion was prepared by the dissolved method with the carriers of PVP K30，PEG 6000，PEG 4000 and vitro dissolution of propafenone hydrochloride solid dispersions was performed，the structure of the solid dispersion was analyzed by DSC.Result：The solid dispersion prepared with PEG 6000 as carrier is better to improve the dissolution than those with other carriers，and drugcarrier（1∶5） is the fastest dissolution rate.Conclusion：Propafenone hydrochloride solid dispersion improves the vitro dissolution rate of propafenone hydrochloride.

Propafenone hydrochloride； Solid dispersion； Dissolution rate

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.24.041

2016-05-20） （本文編輯：李穎）

①齊齊哈爾醫學院 黑龍江 齊齊哈爾 161006

②齊齊哈爾醫學院附屬第一醫院

翟偉宇

First-author’s address：Qiqihar Medical University，Qiqihar 161006，China