自身免疫性重癥肌無力的分型、治療現(xiàn)狀及特異性靶向治療的展望

侯　露　楊鯤鵬　葛曉晴(通訊作者)　張　進(jìn)　喬孟晗

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科　鄭州　450014

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自身免疫性重癥肌無力的分型、治療現(xiàn)狀及特異性靶向治療的展望

侯露楊鯤鵬葛曉晴(通訊作者)張進(jìn)喬孟晗

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科鄭州450014

自身免疫性重癥肌無力；胸腺瘤；神經(jīng)肌肉接頭；臨床病理；治療現(xiàn)狀

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是最常見的神經(jīng)肌肉接頭疾病，以隨意肌波動(dòng)性肌無力和易疲勞為特點(diǎn)。病變主要累及神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)突觸后膜的乙酰膽堿受體(AChR)，是乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴性及補(bǔ)體參與的NMJ傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]。MG的治療主要采用抗膽堿酯酶藥、免疫治療、降低血AchR-Ab水平的血漿交換及大劑量免疫球蛋白沖擊療法、胸腺摘除等。雖對免疫治療的認(rèn)識(shí)有提高，目前改變病情的MG治療方法仍舊需要依賴于非特異性免疫抑制劑，長期使用免疫抑制劑控制病情，高劑量的皮質(zhì)類固醇激素緩解病情。根據(jù)MG分型、自身抗體、胸腺病理學(xué)、年齡、并發(fā)癥、疾病嚴(yán)重程度，治療方案應(yīng)個(gè)體化。本研究的目的在于回顧分析重癥肌無力的分型、治療現(xiàn)狀及對特異性靶向治療的展望。

1　重癥肌無力的分型及病理

1.1根據(jù)抗體譜分型85%～90% MG患者血清可檢測出AChR-Ab，而正常人群及其他肌無力患者陰性，AChR-Ab已成為診斷MG敏感可靠的指標(biāo)。在神經(jīng)肌肉接頭的突觸前膜和后膜有許多跨膜蛋白，這是產(chǎn)生不同抗體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。自身免疫性MG針對不同的特異性蛋白自身抗體，主要包括突觸后膜抗AChR抗體、抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體，低密度脂蛋白(LDL)受體相關(guān)蛋白4(LPR4)抗體等，故而自身免疫性重癥肌無力根據(jù)血清自身抗體譜、發(fā)病年齡、胸腺病理結(jié)果進(jìn)行分型。見表1。

表1　重癥肌無力分型[2]

AChR：乙酰膽堿受體；MuSK：抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶；LRP4：低密度脂蛋白(LDL)受體相關(guān)蛋白4

1.2病理人類MG的肌肉病理是以突觸后膜的簡化和AChR密度減少為特征。MG骨骼肌的發(fā)展過程可分為三個(gè)階段：凝血性壞死、淋巴溢及炎性纖維變性。約60%MG患者出現(xiàn)胸腺淋巴樣增生(lymphoid hyperplasia)，局限于胸腺髓質(zhì)生發(fā)中心。臨床常用生發(fā)中心數(shù)目及大小作為胸腺活性標(biāo)準(zhǔn)。10%～15%MG患者合并胸腺瘤，其病理組織學(xué)改變分為：上皮細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞型及混合型；其胸腺瘤病理分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)即完整包膜，鏡下見腫瘤細(xì)胞未侵犯包膜；Ⅱ級(jí)即大體可見腫瘤侵犯周圍脂肪組織，鏡下可見腫瘤細(xì)胞侵犯包膜；Ⅲ級(jí)即腫瘤細(xì)胞侵入周圍器官，如肺、心包等；Ⅳ級(jí)即播散到胸膜、心包膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)中可見約3/4患者腫瘤包膜完整，1/4患者腫瘤侵襲臨近組織。其中Ⅱ～Ⅳ級(jí)患者術(shù)后應(yīng)進(jìn)行大劑量反復(fù)放療。

2　自身免疫性MG的治療現(xiàn)狀

2.1膽堿酯酶抑制劑此類藥物是AchR-Ab陽性患者的一線用藥，可使肌無力癥狀得到暫時(shí)的緩解，但無法完全消除癥狀及阻止病情進(jìn)展。單獨(dú)使用僅用于輕癥患者及眼肌型MG。對于MuSK(抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶)抗體陽性的患者，使用膽堿酯酶抑制劑無效，且高劑量膽堿酯酶可加重該型肌無力癥狀，該現(xiàn)象考慮與AchRs脫敏有關(guān)[3]。

2.2皮質(zhì)類固醇類激素基于現(xiàn)有的證據(jù)，有70%～75%患者經(jīng)潑尼松治療后癥狀可明顯改善或完全緩解。當(dāng)單獨(dú)使用膽堿酯酶抑制劑不能充分控制MG癥狀時(shí)，可廣泛應(yīng)用潑尼松。在中重度MG患者的最初治療中，潑尼松以高劑量(0.75～1.0 mg/kg·d)作為初始劑量口服數(shù)月，然后逐漸減量并以最小劑量(隔日口服)維持?jǐn)?shù)年。較低起始劑量的潑尼松主要用于輕型或者眼肌型MG。大多數(shù)患者會(huì)在2～3周癥狀緩解。服用高劑量潑尼松MG患者中，有2/3～1/2的人出現(xiàn)短暫肌無力惡化情況[4]；因此，在使用激素的初期，若患者出現(xiàn)呼吸道癥狀，建議住院治療及采用血漿交換或者靜注免疫球蛋白治療。

2.3免疫抑制劑為抗增殖、抗代謝藥物。免疫抑制劑治療MG效果顯著。應(yīng)用最廣泛的藥物包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素和霉酚酸酯[5]。激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用可減少激素的用量。霉酚酸酯因其輕微的不良反應(yīng)而優(yōu)于硫唑嘌呤，在硫唑嘌呤治療無效或無法耐受其不良反應(yīng)時(shí)，可選用其他免疫抑制劑治療。有研究報(bào)道在MG患者或其他自身免疫性疾病患者中，長期使用免疫抑制劑有增加惡性腫瘤發(fā)生率的趨勢，因此需要最小免疫抑制劑劑量(不引起不可耐受的不良反應(yīng))來控制MG癥狀[6]。見表2。

表2　重癥肌無力免疫治療現(xiàn)狀總結(jié)

2.4降低血AChR-Ab水平包括血漿交換和免疫球蛋白靜脈注射。二者均是短期內(nèi)控制肌無力癥狀的急性干預(yù)，主要適用于病情急驟惡化或肌無力危象患者，可暫時(shí)改善癥狀，起效迅速但維持時(shí)間較短，可同時(shí)采用輔助呼吸。有隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，血漿交換和靜脈注射免疫球蛋白在治療急性重癥MG的療效無差異，但血漿交換起效更快[7]。

2.5胸腺切除術(shù)(1)對于胸腺瘤患者，由于胸腺瘤的局部浸潤及其惡性特質(zhì)，故主張手術(shù)治療；但有研究報(bào)道，術(shù)后并不能改善或完全消除肌無力癥狀。使用免疫抑制劑患者術(shù)后更要小心減量，對于胸腺瘤患者，因自身免疫性MG是由自身反應(yīng)T細(xì)胞所導(dǎo)致，故應(yīng)用抗T細(xì)胞療法例如他克莫司、環(huán)孢素是更加有效的[8]。(2)對于非胸腺瘤源性MG患者，胸腺的切除是對抗AChR-Ab的可觀療法。

3　特異性靶向性治療MG的展望

從重癥肌無力的發(fā)生發(fā)展的過程出發(fā)，約60%MG患者胸腺淋巴樣增生。濾泡中心可見輔助性T細(xì)胞、B細(xì)胞及漿細(xì)胞，生發(fā)中心合成IgG。目前正處于臨床證實(shí)階段的治療靶點(diǎn)包括：T細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞因子受體、補(bǔ)體抑制等。

T、B細(xì)胞通路：CTLA-4-Ig(阿巴西普)可以與CD80/CD86結(jié)合從而阻斷激活信號(hào)通路(CD28)，阿巴西普已被臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性及有效性，并且現(xiàn)作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療藥物[9-10]。B細(xì)胞在自身免疫性MG的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要作用，利妥昔單抗(美羅華)導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭作用可作為難治性MG(AChR陽性和MuSK陽性患者)有效的治療方法[11]。利妥昔單抗治療AChR陽性MG的隨機(jī)對照試驗(yàn)正在實(shí)施[12]。

Fc受體調(diào)節(jié)劑及補(bǔ)體抑制：Fc受體通過與IgG相互作用參與細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，已經(jīng)成為自身免疫性疾病可行的靶點(diǎn)治療方法。靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)作用于Fc受體，其臨床療效受位于IgG分子中心的Fc糖基化類型及水平的影響。我們可以將FcRn-IgG相互作用為治療靶點(diǎn)來降低內(nèi)源性IgG水平[13]。Eculizumab(依庫麗單抗)是抑制末端補(bǔ)體成分活化的重組人源型單克隆抗體，可特異性地鍵合到人末端補(bǔ)體蛋白C5，從而抑制人補(bǔ)體C5向C5a和C5b裂解從而阻斷炎癥因子C5a的釋放及末端膜攻擊復(fù)合物C5b-9的形成[14]。其他：例如自體干細(xì)胞移植作為一種有效的方法用于治療難治性自身免疫性疾病，其免疫學(xué)機(jī)制是被移植的免疫細(xì)胞會(huì)重建免疫系統(tǒng)[15]。MG的異質(zhì)性決定了新型治療方案對MG亞型治療具有特異性。在免疫病理學(xué)途徑中，在上述敘述的特異性治療靶點(diǎn)，可促進(jìn)藥代動(dòng)力學(xué)生物學(xué)標(biāo)志的發(fā)展，可以縮短前期臨床試驗(yàn)的進(jìn)程、為后續(xù)的臨床試驗(yàn)提供科學(xué)依據(jù)。

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(收稿2016-05-12)

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