46，XY單純性腺發育不全合并性腺腫瘤5例分析

樓偉珍，田秦杰，孫愛軍，陳蓉，郁琦，萬希潤，潘凌婭

(中國醫學科學院　北京協和醫學院　北京協和醫院婦產科，北京　100730)

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·臨床研究·

46，XY單純性腺發育不全合并性腺腫瘤5例分析

樓偉珍，田秦杰*，孫愛軍，陳蓉，郁琦，萬希潤，潘凌婭

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院婦產科，北京100730)

目的探討46，XY單純性腺發育不全(PGD)合并性腺腫瘤的臨床特點、診斷和治療。方法北京協和醫院婦產科2009年1月至2013年8月收治且行手術治療的PGD病例16例，其中合并性腺腫瘤病例5例，對其臨床病例資料進行回顧性分析。結果PGD的性腺腫瘤發生率為31.2%(5/16)，腫瘤類型為性腺母細胞瘤(1例)、精原細胞瘤合并性腺母細胞瘤(2例)、無性細胞瘤(1例)及絨毛膜上皮癌(1例)，平均發現腫瘤年齡(16.0±2.9)歲(13～20歲)，臨床表現包括原發性閉經(4例)，無陰腋毛、乳房不發育(2例)，不同程度陰腋毛或乳房發育(3例)，其中3例以性腺腫瘤為首要表現。4例血清卵泡刺激素(FSH)水平升高明顯(范圍44.7～161.9 U/L)，而腫瘤標記物包括甲胎蛋白(AFP)、糖鏈抗原125(CA125)、β-HCG水平正常。所有病例均手術切除雙側性腺：2例為初次手術后診斷為PGD，行再次手術切除條索性腺；1例術前診斷，腫瘤分期手術同時行雙側性腺切除；另2例行性腺切除時發現性腺腫瘤。結論46，XY單純性腺發育不全的性腺發生腫瘤風險高，一經診斷應盡早預防性手術切除雙側性腺；青少年女性生殖細胞腫瘤患者存在第二性征不發育或發育欠佳、原發閉經或FSH水平異常升高時，應及時進行染色體核型分析明確是否為PGD，以減少不必要的再次手術風險。

46，XY；單純性腺發育不全；性腺母細胞瘤；無性細胞瘤

【Abstract】

Objective：To investigate the clinical presentations，diagnosis and therapy for 46，XY pure gonadal dysgenesis(PGD) complicated with tumors.

Methods：A total of 16 patients of PGD underwent surgery in Peking Union Medical College Hospital from Jan 2009 to Aug 2013. Among them，5 patients were complicated gonadal tumor and their clinical manifestations were analyzed.

Results：The gonadal tumor risk of PGD was 31.2% (5/16). Tumors profiles included gonadoblastoma (n=1)，seminoma coexist with gonadoblastoma (n=2)，dysgerminoma (n=1)，choriocarcinoma (n=1). The average age at diagnosis was 16.0±2.9 years (13-20 years). Four patients manifested with primary amenorrhea. Pubertal development (female armpit hair，breast development) was absent in 2 patients，while varying degrees of development was present in 3 patients. Three patients presented gonadal tumors at the first sight. FSH levels were very high (range from 44.7 to 161.9 U/L) in 4 patients，while tumor markers including alfa-fetoprotein (AFP)，cancer antigen 125 (CA125) and β-HCG were in normal range. Surgical removal of both gonads were in all patients. Two patients diagnosed as PGD postoperatively received the second surgical procedures to remove the remained gonad.

Conclusions：The patients with PGD have a high risks of gonadal malignancy. Upon diagnoses prophylactic gonadectomies should be considered. In the case of a suspected ovarian tumor，with delayed pubertal development，primary amenorrhea and elevated FSH level，karyotype analysis should be prompted before surgery in order to avoid multiple surgical procedures.

(JReprodMed2016，25(9)：771-775)

46，XY單純性腺發育不全(46，XY Pure Gonadal Disgenesis，PGD)是一種性腺發育異常，其染色體檢查為46，XY，因在胚胎發育過程中，受某些因素影響在不同時期發生不同程度的性腺發育不全或退化，從而導致性發育異常。其典型臨床表現為原發閉經、青春期無第二性征發育、陰腋毛無或稀少、無乳房發育，內外生殖器發育幼稚，有輸卵管、子宮及陰道，以及條索狀性腺。其條索狀性腺易于發生腫瘤，原因與條索狀性腺的異常組織以及腹腔內的環境相互促進誘導有關[1]。本文就北京協和醫院2009年1月至2013年8月收治的PGD合并性腺腫瘤的5個病例進行總結分析，探討PGD合并性腺腫瘤時的臨床特征、診斷和治療。

資料與方法

一、病例資料

北京協和醫院婦產科2009年1月至2013年8月收治且行手術治療的16例PGD病例，最后病理證實合并性腺腫瘤的病例5例。收集其病例資料，包括臨床表現、體格檢查、實驗室及影像學的檢查結果、手術治療情況及隨訪資料進行回顧性總結分析。

二、實驗室檢查

所有病例均進行性激素水平檢測，包括血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)水平；相關腫瘤標記物包括甲胎蛋白(AFP)、糖鏈抗原125(CA125)、β-HCG；所有病例均進行外周血白細胞染色體核型分析。

三、影像學檢查

盆腔超聲是主要手段，用以評價子宮及性腺大小、性腺腫瘤有無及大小。若病例需要，則行腹盆腔、胸部及頭顱電子計算機斷層掃描(CT)。

結　　果

一、一般資料

PGD性腺腫瘤的發生率為31.2%(5/16)，就診年齡為12～20歲，平均(17.0±3.5)歲；發現性腺腫瘤年齡13～20歲，平均(16.0±2.9)歲。患者均自幼發育良好，身高及智力與同齡兒相似，患者母親孕期均無特殊用藥史。

二、臨床特征

PGD患者的社會性別均為女性。

5例中2例因原發閉經就診，其中1例于6年前因無性細胞瘤行左附件切除術，術后予長春新堿、順鉑、博來霉素聯合(PVB)化療5療程；1例因發現盆腔包塊就診，同時發現存在原發閉經情況；1例為原發閉經患者，因出現不規則陰道出血、下腹痛并發現盆腔包塊于外院行手術，病理診斷為原發性絨毛上皮癌轉診；1例患者因家族中有PGD病例，于手術前1年行染色體篩查時發現為46，XY而就診(表1)。

體格檢查中2例無乳房發育、無陰腋毛，外陰為幼女型；另3例乳房發育Ⅲ～Ⅴ期，1例陰腋毛稀疏，2例陰毛Ⅲ級且有腋毛，外陰發育均尚可。5例均無陰蒂增大，均有陰道。3例肛門檢查可及小子宮，1例盆腔可及正常大小子宮及包塊；另1例盆腔不規則包塊，子宮觸不清(表1)。

三、輔助檢查

外周血白細胞染色體檢查均為46，XY。性激素水平測定2例為典型高FSH/LH、低E2，2例為高FSH/LH、E2輕度升高。4例超聲均探及小子宮，其中2例同時存在附件區占位，AFP、CA125水平正常(表1)。

病例3中FSH/LH為低水平，E2升高、β-HCG水平明顯升高，但其在10月前外院初診時的性激素水平為高FSH/LH、低E2，超聲探及正常大小子宮、左附件區占位，胸部CT存在多發肺轉移，CA125水平輕度升高，AFP水平正常(表1)。

四、治療及病理診斷

入院后病例1、2、5行腹腔鏡探查及性腺切除術，術中均見發育不良子宮，右側均為條索狀性腺，其中病例1、5見左側性腺增大，分別為3 cm及5 cm，病理分別為性腺母細胞瘤及精原細胞瘤，病例2左側性腺缺如；病例4行剖腹探查術，術中見發育不良子宮及左側條索性腺，右側條索性腺一極為直

表1　46，XY單純性腺發育不全合并性腺腫瘤的臨床病例資料

注：*Tanner分級：A：腋毛，P：陰毛，B：乳房，分1～5級；N.P：未查

徑10 cm實性腫物占據，切除后冰凍回報為無性細胞瘤，行保留子宮的全面分期術，術后病理為右側精原細胞瘤合并性腺母細胞瘤；病例3行氟脲嘧啶、放線菌素D及依托泊苷聯合化療4療程后第5程化療中行腹腔鏡下左側性腺切除術，術中見子宮發育不良，左側條索性腺，右側缺如，后續鞏固化療2程后停化療。

五、隨診及性激素替代治療

除病例3外，余4例定期隨訪至術后2年，腫瘤無復發。病例1診斷時年齡僅13歲，術后定期隨診觀察18個月后開始加用利維愛，暫未采用人工周期；另3例術后單純補充雌激素6～11個月后開始人工周期，其中2例來月經，1例無月經來潮，均有不同程度第二性征發育。病例3術后鞏固化療2程，長期隨訪30個月，腫瘤無復發，未加用性激素替代治療。

討　　論

一、PGD和性腺腫瘤

46，XY單純性腺發育不全(PGD)是由Sywer于1955年首次描述的一種性腺發育異常，故又名Sywer綜合征。其確切的發生率因條件所限并不是很清楚，Michala等[2]的報道中，大致估計其發生率約為1∶80 000次出生，約等于雄激素不敏感綜合征發生率的一半左右。研究認為，SRY基因的相關突變與性腺發育不全有關[3-4]，在近15%的性腺發育不全病例中存在SRY基因的各種突變[5-6]。目前普遍認為，存在Y染色體的發育不全的性腺有較高的發生性腺母細胞瘤的風險，PGD中性腺腫瘤的發生率高于其他性腺發育異常，文獻報道約為15%～35%[7]，而雄激素不敏感綜合征或17α羥化酶缺乏均為7%左右[8]。本研究的PGD病例中，性腺腫瘤的發生率為31.2%，與文獻報道相符，腫瘤類型為性腺母細胞瘤、精原細胞瘤、無性細胞瘤及絨癌。發育不全的性腺發生性腺母細胞瘤的機制闡述的并不是很清晰。性腺母細胞瘤位點(GBY，gonadoblastoma locus，Y chrosome)基因是位于人Y染色體上唯一的癌基因，在正常的男性睪丸中其發揮正常的生理作用，而在發育不全的性腺當中，其被認為會表現出癌基因的作用[9]。研究發現，Y編碼睪丸特異蛋白(testis-specific protein Y-encoded，TSPY)基因是GBY的主要基因，TSPY在男性生殖干細胞的增殖和分化中發揮正常的生理作用，而其在發育不良的生殖細胞中出現高表達，阻斷了細胞的正常周期調節而使細胞具腫瘤原性，從而導致發育不全的性腺有較高的發生性腺母細胞瘤的風險[10]。而性腺母細胞瘤可能為錯構畸形，有較高的發展為惡性生殖細胞腫瘤的風險[11]，50%～60%的性腺母細胞瘤與惡性生殖細胞腫瘤相關，大多表現為無性細胞瘤、未成熟畸胎瘤、內胚竇瘤、胚胎癌及絨毛膜癌[8]。本組病例中發現性腺腫瘤的年齡最小13歲，平均年齡16歲，而且幾乎均為就診之初就發現有性腺腫物，提示一經診斷為PGD，即應盡早手術切除性腺以避免腫瘤的發生。

二、性腺合并腫瘤時對PGD臨床表現的影響

PGD患者的社會性別均為女性，臨床主要表現為原發閉經，也是患者就診的主要原因，同時伴有青春期第二性征不發育，包括乳房不發育，陰腋毛無或稀少，外生殖器幼稚，但有陰道、幼稚子宮、輸卵管及條索性腺，人工周期可撤退出血，結合實驗室高FSH、LH，低E2的典型表現，進一步染色體檢查為46，XY即可明確診斷。在本研究中，有3例患者出現了不同程度的第二性征，包括乳腺、陰腋毛的發育，這與典型的PGD表現不是很一致，而且3例出現輕度的E2水平的升高，也給臨床明確診斷造成了一定困擾。有文獻報道，在15%的性腺母細胞瘤病例中可以出現自主甾體激素的分泌，這與性腺母細胞瘤組織中常混合存在生殖細胞及性索間質細胞成分，而性索間質細胞具有自主分泌甾體激素的功能有關，當其主要的分泌激素是雌激素時，就可以引起異源性的假性的女性性征發育[12-13]，病例4、5的性腺中均存在性腺母細胞瘤成分，其出現E2水平升高、性征發育可能與此有關。而當性腺腫瘤為絨毛膜癌時，也可以改變典型的低雌激素、高促性腺激素的表現，為診斷增加困難。絨毛膜癌是一種具有HCG分泌功能的生殖細胞腫瘤，研究發現，HCG可能具有卵泡刺激素樣的作用，所以，HCG水平升高可以引起假性青春期發育，比如乳房發育、出現青春期快速生長期，一旦高水平的HCG突然下降還會引起撤退性陰道出血，容易誤認為月經來潮[14-15]，本文中的病例3也出現了乳房發育及不規則陰道出血。因此,生殖細胞腫瘤病人出現性征發育及陰道出血，仍不能排除PGD 的診斷，而PGD患者出現不同程度的第二性征發育時，應考慮到性腺合并腫瘤的可能。

三、青少年卵巢腫瘤診斷的新角度

青少年女性中卵巢腫瘤的發生率很低，一旦發生則60%～70%為生殖細胞腫瘤[16]，其中無性細胞瘤是發生率最高的惡性生殖細胞腫瘤[17]。本研究5例患者中，有3例是以“卵巢”腫瘤為首發癥狀，2例分別為無性細胞瘤和原發絨癌的患者，初次手術后方明確了PGD的診斷，因此均進行了再次手術切除剩余側條索性腺，另1例因在術前即明確了PGD的診斷，因此手術同時切除了雙側性腺，術后也避免了不必要的化學治療。因此對于青少年女性的卵巢腫瘤患者，應想到是否合并存在性發育異常的可能，這樣可以一次性手術切除雙側性腺，省卻了多次手術的風險。Capito等[18]的文章指出，當無性細胞瘤患者存在下述表現時，應想到合并PGD的可能：青春期無第二性征發育或發育不全，出現血清FSH水平異常升高。在10歲以下的女性中，FSH水平一般在4 U/L以下，具有正常月經周期的青少年女性，FSH的基礎水平約為4 U/L，而排卵前的峰值約為15 U/L，PGD患者血清FSH水平大大高于上述水平。

綜上所述，PGD有較高的發生性腺腫瘤的風險，一經診斷應盡早手術切除雙側性腺，而懷疑為生殖細胞腫瘤的青少年女性患者，應關注第二性征發育及月經情況，當存在原發閉經或第二性征不發育或發育欠佳時，應及時進行性激素水平檢測及染色體核型分析，以便在術前明確是否為PGD，以減少不必要的再次手術風險。

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[編輯：羅宏志]

Analysis of 5 cases of 46，XY pure gonadal dysgenesis complicated with tumors

LOU Wei-zhen，TIAN Qin-jie*，SUN Ai-jun，CHEN Rong，YU Qi，WAN Xi-run，PAN Lin-ya

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

46，XY；Pure gonadal dysgenesis；Gonadoblastoma；Dysgerminoma

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.002

2016-05-15；

2016-05-27

樓偉珍，女，北京人，副主任醫師，婦產科專業.(*

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